scHiC 的数据稀疏问题如何解决

由于 scHi-C（单细胞染色质构象捕获）接触矩阵极度稀疏，即每个细胞仅能观测到原始三维基因组结构中极小一部分接触对（通常仅数千对），所以需要特定的策略来缓解稀疏性，以便有效地重建结构特征如 TAD-like structures、Loops 或高阶构象。

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✅ 解决 scHi-C 接触矩阵稀疏的常用方法如下：

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1. 数据补全（Imputation）🧩

利用算法推断和填补缺失的接触点，从稀疏矩阵中恢复更完整的接触图谱：

方法名	简要说明
scHiCluster	聚类 + 局部平滑 + SVD 降维补全
Higashi	使用 Transformer 对接触图建模，能保留异质性信息
scHiCEmbed	嵌入图谱中保留细胞结构特征，进行概率建模补全
scHiCSRS	稀疏矩阵的压缩感知补全，假设染色质结构低秩

👉 风险：若引入外部结构参考（如 bulk），需防止掩盖稀有结构（已解释过）。

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2. 多细胞聚合（Aggregation）👥

将多个单细胞的接触矩阵进行简单叠加或加权整合，以增强信号密度：

• Unsupervised 聚合：直接合并所有细胞
• Clustered 聚合：按细胞状态（如发育阶段）聚类后聚合
• Graph 聚合：构建图模型，在结构相似细胞间传播信息

👉 可识别群体共享结构如 TAD-like structures，但牺牲单细胞解析度

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3. 降维与图嵌入分析（Dimensionality Reduction / Embedding）🌐

稀疏接触矩阵作为邻接图，通过降维提取主要结构特征：

• PCA、t-SNE、UMAP
• Graph Embedding（如 node2vec、LINE、scHiCluster 使用 SVD）
• Transformer + positional encoding（如 Higashi）

👉 能在稀疏背景中识别细胞结构相似性、分群状态

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4. 与 Bulk Hi-C 结合（结构引导补全）🧭

如你前面提问所述：

• 引入 Bulk 提供的 TAD、Loop、compartment 信息
• 限定或引导补全区域
• 用于 benchmark、异质性分析、先验模型构建

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5. 多模态融合 🧬 + 🧫

将 scHi-C 与其他单细胞组学数据（如 scRNA-seq、scATAC-seq）联合建模：

• scHi-C 提供空间结构
• scRNA 提供功能状态
• 融合模型（如 MOFA、totalVI）提高稀疏数据解释力

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✅ 一句话总结：

解决 scHi-C 接触矩阵稀疏问题的方法包括：数据补全、多细胞聚合、降维嵌入、引入 Bulk 引导、融合多模态数据等，关键在于在增强结构信息的同时保留真实异质性。