第十一章：基因型与表型关联分析

第十一章：基因型与表型关联分析

全基因组关联分析（GWAS）与一系列WAS，以及关联数据库

1. 基因型与表型

• 什么是基因型？
• 什么是表型？

2. 全基因组关联分析，简称GWAS

• GWAS是什么？

  • 答： GWAS 是全基因组关联分析的简写，全基因组关联分析是研究复杂表型性状关联基因变异的方法，通过对照分析或相关性分析，在全基因组范围内找出存在的序列变异，并从中筛选出与复杂表型性状相关的基因变异。
  • 具体而言，GWAS利用全基因组范围内的分子标记（SNP）对群体进行扫描，分析分子标记与性状之间关联关系

• 传统单基因遗传分析与GWAS之间的对比

  • GWAS的优势：
    • 全基因组的关联分析
    • 分辨率高，单碱基水平
    • 研究材料来源广泛，可以捕获的变异丰富
    • 节省时间
  • 要实现GWAS，需要
    • 定义好复杂性状的表型：需要定义好能定量反应疾病危险程度的指标；需要定义好能够诊断鉴别疾病的表型特征；需要可用于分析疾病临床亚型的特征
    • 还需要高密度分子遗传标记：如SNP（DNA多态位点）等

• GWAS技术的发展：基因芯片技术与全基因组测序技术

• GWAS的对比研究方式：

  • 患者和正常人群
  • 随机人群对比

• GWAS的单阶段和多阶段研究

• 多重检验校正

• 关联分析（曼哈顿图）

• Linkage disequilibrium 图

• 连锁不平衡

• GWAS的应用研究

  • GWAS促进疾病研究
  • GWAS促进作物提升产量的研究

• GWAS的局限性

  • 人类全基因关联分析测序太慢，表型多样性不足
  • GWAS能发现疾病的相关位点，但是不能直接确定疾病本身
  • 并且在任何特定的人群中，GWAS都不能方便地识别罕见的分线等位基因位点

3. DNA甲基化是表观组关联研究的热点

• DNA甲基化和EWAS研究：癌症检测
• DNA甲基化和TWAS研究：
• DNA甲基化和PWAS研究：

4. 人类表型组

• 表型（Phenotype）：基因和环境相互作用决定的人体特征
• 表型组（Phenome）：食神戊体从胚胎发育到出生、成长、衰老乃至死亡过程中，形态特征、功能、行为、分子组成规律等所有生物、物理和化学特征的集合。
• 人类表型组计划
• 表型组关联分析（Phenome WAS）：

5. 关联知识库

• GWAS Catalog（人类）

• GWAS Atlas（动物，植物）

• EWAS Atlas (人类）

• TWAS Atlas（人类全转录组）

• PheWeb for PheWAS（