ADC药物平台分析

 

前言

荒废了一个多月,终于回归了。很早就想分析一下多个抗肿瘤药物平台,其各自的优缺点,未来的发展趋势,如果去工业界到底选择哪个平台,你最终选的不一定对,但“一定要有自己的想法”。

我个人是非常喜欢ADC平台的,它非常偏应用,也更加涉及到抗肿瘤药物的本质(对比其他疾病而言),原理也非常的清晰明确。但我也不是免疫出生,对抗体类药物的了解有限,还有如何偶联大分子和小分子的策略。

 

引子:YT上有一个非常不错的讲座:ADC药物的研发历史、进展及挑战 【以这个作为框架来了解ADC,提出问题,深度思考】

 

中国药品市场成长迅速,是仅次于美国的第二大药品市场。【约为美国市场的四分之一】


抗肿瘤药物发展四大趋势:

  1. 药物使用从单一到联合
  2. ADC类药物
  3. 免疫治疗类靶向药物
  4. 基因治疗药物

目前在研抗肿瘤药物631种,其中靶向药占90%。【小分子蛋白酶抑制剂、单克隆抗体】

抗体偶联药物(ADC)

  • 几乎是为治疗肿瘤量身定做的平台
  • 技术难度大,工艺要求高
  • 预计2025年市场达75亿美元

 

ADC三大成份

抗体

  • 人类或者人源(IgG1,2,4)以减少免疫原性。【免疫原性是指能引起免疫应答的性能,即抗原能刺激特定的免疫细胞,使免疫细胞活化、 增殖、分化,最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。】
  • 高度特异性,以减少脱靶效应;
  • 形成抗体-抗原复合体,导致内吞作用;
  • 【必须对抗体工程有进一步深入的理解,目前抗体平台已经非常成熟】

Payload

  • 高度的细胞毒性,通常为自然来源;
  • 微管抑制剂
  • DNA破坏剂
  • 旁观者效应,释放的药物也会杀死附近的细胞!

Linker

  • 偶联抗体和payload
  • 在内循环中保持稳定,且在胞内选择性释放
  • 特定条件下剪切
  • 非剪切

 

目前FDA已批准的ADC药物

 

一线治疗:指诊断以后的首轮治疗,这时的治疗方案效果最好、副作用最小,也称为基本治疗或疗法。一线治疗的目的是在可能的情况下“治愈”癌症。

早期恶性肿瘤手术切除并不算治疗线数。
术前新辅助治疗、转化治疗以及术后辅助治疗等服务于手术的治疗方案也不算线数。
如果根治手术后复发,再次进行了切除手术或局部放疗也不算线数。
只有在根治手术或是其他一些根治手段时隔3个月以上,出现复发,无法靠切除手术或局部放疗解决,开始了全身抗肿瘤治疗才算一线治疗的开始。

参考:一线、二线、三线治疗到底是什么意思?80%的人都理解错了!

 

ADC对比化疗药物的核心优势
治疗指数/治疗窗口增大:最大可容忍剂量MTD - 最小有效剂量MED

靶向性
高毒性
1+1>2


第一代ADC
Ig-PGA-PDM
兔源
氨基偶联

 

第一代传奇ADC:Mylotarg
靶向CD33-卡奇霉素,目标适应症AML
IgG4 mAb
改进后重新上市,首次剂量高,给药间隔固定

 

第二代ADC:T-DM1
HER2-MCC-Trastuzumab
难点:如何把三个部件有效偶联在一起
抗体-Linker先偶联【赖氨酸随机性偶联非常强,质谱分析异质性】
再与payload偶联

 

第三代:DS-8201
Camptothecin喜树碱payload

 

必读综述:Antibody-drug conjugates: Resurgent anticancer agents with multi-targeted therapeutic potential - 2022

 

展望:
均一性ADC,homogeneous or site-specific ADC - Engineered antibody
from ADC to XDC,复杂化了payload,万物皆可偶联

挑战:
多参数优化
临床前结果预测性低
靶点不够
规模化不强
不确定的调控通路
领域竞争激烈

CMC挑战

问题:
非内吞ADC
抗体偶联核酸
脂质体修饰抗体

ADC PD-1联用

ADC毒性不稳定性

 

posted @ 2024-03-25 02:34  Life·Intelligence  阅读(53)  评论(0编辑  收藏  举报
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