Nature Genetics | 本周最新文献速递

Article Title: Protein–protein interactions shape trans-regulatory impact of genetic variation on protein expression and complex traits
中文标题： 揭示基因调控新机制！蛋白质相互作用网络重塑遗传变异对复杂性状的远程调控影响
关键词： 蛋白质数量性状位点、反式调控、蛋白质相互作用、全基因组关联研究、复杂性状
摘要总结： 这篇文章通过整合大规模血浆蛋白质组学数据（UKB-PPP）与基因组数据，探索了遗传变异如何通过反式作用（trans-acting）调节远端蛋白质的表达，这对于理解复杂性状和疾病的遗传基础具有重要意义。研究发现，反式蛋白质数量性状位点（trans-pQTLs）通常比顺式位点（cis-pQTLs）具有更大的效应值，且往往不通过mRNA水平的改变起作用，而是通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络进行调控。研究团队开发了trans-PCO方法，利用PPI注释指导反式pQTL进行挖掘，鉴定出大量与特定PPI簇相关的遗传变异。这些变异在全基因组关联研究（GWAS）位点中高度富集，揭示了自身免疫疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）中多个GWAS信号汇聚于同一PPI复合物的现象，为药物靶点的发现提供了新线索。

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文章亮点：

  1. 发现trans-pQTLs对蛋白质表达的影响通常大于cis-pQTLs，且多发生在翻译后水平。

  2. 揭示了PPI是trans-pQTLs发挥作用的主要机制，相关变异富集在PPI界面。

  3. 开发了trans-PCO方法，大幅提高了功能性trans-pQTLs的发现能力。

  4. 证明了多病种GWAS信号常汇聚于特定的PPI网络，指明了潜在的治疗靶点。

    文章局限：

  5. 使用的蛋白质组数据仅覆盖了人类蛋白质组的一小部分（<3000种）。

  6. 依赖于现有的PPI数据库，这些数据库可能不完整。

  7. 难以完全排除细胞组成异质性带来的混杂效应。

Article Title: Linking the plasma proteome to genetics in individuals from continental Africa provides insights into type 2 diabetes pathogenesis
中文标题： 填补非洲人群研究空白！通过血浆蛋白质组学与遗传学关联分析揭示2型糖尿病致病新机制
关键词： 蛋白质组学、2型糖尿病、非洲人群、pQTL、孟德尔随机化
摘要总结： 这篇文章通过对来自乌干达的163名2型糖尿病（T2D）或糖尿病前期患者及362名正常对照者进行血浆蛋白质组学分析，探索了非洲大陆人群中蛋白质水平与遗传变异及疾病的关联，这对于打破基因组学研究中的人群偏差具有重要意义。研究鉴定了88种在病例和对照间差异表达的蛋白质（如EDIL3、LEP等），并构建了该人群的蛋白质数量性状位点（pQTL）图谱。研究发现了大量非洲人群特有的pQTL，其中部分位点（如SIRPα附近的rs6075339）与T2D遗传风险位点共定位。通过孟德尔随机化分析，研究进一步确定了18种与T2D具有因果关系的蛋白质（如ACE、COMT等），为针对非洲人群的精准医疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。

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文章亮点：

  1. 针对代表性不足的非洲大陆人群进行了罕见的蛋白质组-基因组整合研究。

  2. 发现了58个非洲人群特有的cis-pQTLs和所有trans-pQTLs均为首次报道。

  3. 鉴定了18种与T2D有潜在因果关系的蛋白质，其中ACE等与胰岛素抵抗密切相关。

  4. 揭示了SIRPα等蛋白的遗传调控与T2D风险的共定位机制。

    文章局限：

  5. 样本量相对较小（约500人），限制了统计功效。

  6. 仅限于单一的非洲人口群体（乌干达），可能无法代表整个非洲大陆的遗传多样性。

  7. 横断面研究设计难以确定因果方向，需进一步实验验证。

Article Title: MultiSuSiE improves multi-ancestry fine-mapping in All of Us whole-genome sequencing data
中文标题： 多祖源精细映射新利器！MultiSuSiE算法利用全基因组测序数据提升复杂性状因果变异识别率
关键词： 精细映射、多祖源、全基因组测序、All of Us、贝叶斯回归
摘要总结： 这篇文章通过开发名为MultiSuSiE的新型统计方法，探索了如何利用多祖源人群的全基因组测序（WGS）数据来提高GWAS位点精细映射的准确性，这对于解析复杂性状的遗传架构具有重要意义。MultiSuSiE是Sum of Single Effects (SuSiE) 模型的扩展，它允许因果效应在不同祖源间存在差异，同时利用跨祖源的遗传相关性信息。基于“All of Us”研究计划中不同祖源人群（非洲裔、拉丁裔、欧洲裔）的WGS数据，作者证明了MultiSuSiE在模拟研究和14种定量性状的实际分析中，相比现有的单祖源或多祖源方法（如SuSiEx, MESuSiE），具有更高的统计功效、更准确的校准度以及更低的计算成本。

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文章亮点：

  1. 提出了MultiSuSiE算法，有效整合多祖源数据，允许效应值跨人群变化。

  2. 基于“All of Us”大规模WGS数据，避免了芯片插补带来的偏差。

  3. 在相同样本量下，包含多样化祖源的人群比单一欧洲人群具有更高的精细映射分辨率。

  4. 发现了多个被单一祖源分析遗漏的生物学可信的因果变异（如HBB、PIEZO1位点）。

    文章局限：

  5. 需要将个体划分到离散的祖源群体中，可能不适用于高度混合的人群结构。

  6. 排除了在某些人群中非多态性的变异，可能导致漏检。

  7. 依赖于准确的连锁不平衡（LD）参考面板。

Article Title: De novo and inherited dominant variants in U4 and U6 snRNA genes cause retinitis pigmentosa
中文标题： 非编码RNA致病新发现！U4和U6 snRNA基因突变是导致视网膜色素变性的重要原因
关键词： 视网膜色素变性、小核RNA、剪接体、非编码基因、遗传变异
摘要总结： 这篇文章通过对大规模视网膜色素变性（RP）患者队列的全基因组测序分析，探索了非编码小核RNA（snRNA）基因突变与RP的关系，这对于揭示孟德尔遗传病的非编码致病机制具有重要意义。研究在RNU4-2（编码U4 snRNA）及四个RNU6旁系同源基因（编码U6 snRNA）中发现了反复出现的新发或显性遗传突变。这些突变聚集在U4/U6双链的三向连接处（three-way junction），该区域对剪接体tri-snRNP的组装至关重要。功能实验表明，这些突变会阻碍snRNP的生物发生，特别是影响U4/U6双链与Prp31等剪接因子的结合。

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文章亮点：

  1. 首次将RNU6基因突变与人类疾病联系起来，并扩展了RNU4-2的表型谱。

  2. 发现这些snRNA基因突变解释了约1.4%的未诊断RP病例。

  3. 揭示了突变集中在U4/U6双链特定结构域的分子机制，影响剪接体组装。

  4. 证明了非编码基因在孟德尔遗传病中的重要性。

    文章局限：

  5. 尽管发现了关联，但RNU4-2突变导致神经发育障碍与RP的表型差异机制尚不完全清楚。

  6. 具体的病理生理学机制（如光感受器细胞死亡的具体通路）需进一步体内实验验证。

致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX

感谢小可爱们多年来的陪伴， 我与你们一起成长~

posted @ 2026-01-15 19:03  橙子牛奶糖  阅读(0)  评论(0)    收藏  举报