Cell | 本周最新文献速递

文章标题： Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis

中文标题： 肝脏适应慢性代谢应激是肿瘤发生的“预演”
关键词： 肝细胞癌、慢性代谢应激、单细胞多组学、空间转录组、肿瘤发生

摘要总结：
这篇文章通过整合跨物种的纵向单细胞多组学和空间转录组数据，深入探索了肝细胞在慢性高脂饮食（HFD）诱导的代谢应激下的动态适应过程，这对于理解从代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）向肝细胞癌（HCC）的转化机制具有重要意义。研究人员发现，在长期的代谢压力下，为了维持生存，非转化阶段的肝细胞会经历一场功能上的“再平衡”：它们激活了与早期发育、细胞存活和再生相关的基因程序，但代价是牺牲了成熟肝细胞的核心代谢和合成功能。

通过开发一种名为MATCHA的整合计算方法，研究团队鉴定并实验验证了若干关键的转录因子（如SOX4、RELB）和代谢酶（如HMGCS2），它们是驱动这种适应性反应的核心调控因子。例如，生酮限速酶HMGCS2的下调不仅是代谢应激的标志，更足以在体内驱动应激反应程序并促进肿瘤的形成。此外，利用人类肝硬化组织的Xenium空间转录组学技术，研究还揭示了疤痕相关巨噬细胞等特定细胞群落构成的空间微环境，以及它们通过配体（如LTB、JAG1）与肝细胞进行的信号互作，这些互作进一步加剧了肝细胞的应激反应。这项工作表明，细胞应对慢性压力的早期“求生”策略，可能在基因突变发生前的数月甚至数年，就已经为未来的癌症发生埋下了“伏笔”（Priming）。

文章亮点：

1. 揭示致癌“预演”机制： 发现高脂饮食导致非转化肝细胞激活促生存和再生程序，这种适应性反应在肿瘤形成前就已存在，并能预测未来的癌症风险。
2. 关键调控因子验证： 鉴定了SOX4激活和HMGCS2抑制是驱动肝细胞功能失调和肿瘤易感性的关键分子事件。
3. 多组学跨物种验证： 结合了小鼠纵向模型和人类临床样本（包括单细胞、蛋白质组及空间转录组数据），证实了该机制在跨物种和不同病因（如病毒性、酒精性）肝癌中的普适性。
4. 空间信号网络解析： 揭示了特定的多细胞空间结构（如与疤痕相关巨噬细胞的互作）是驱动肝细胞应激反应的外部推手。

文章局限：
小鼠体内的 Hmgcs2 敲除实验使用了肝脏特异性 Alb-Cre 工具，这导致基因在肝细胞和胆管细胞中均缺失，未来需进一步区分不同上皮细胞类型的具体贡献。此外，虽然饮食模型模拟了人类MASLD特征，但慢性应激形成的“转录记忆”在生活方式干预（如减肥）后能否被完全擦除仍有待研究。

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文章标题： FOCAS: Transcriptome-wide screening of individual m6A sites functionally dissects epitranscriptomic control of gene expression in cancer

中文标题： 开发FOCAS系统精准解析癌症中m6A位点的功能图谱
关键词： m6A修饰、CRISPR筛选、表观转录组学、癌症基因调控、非编码RNA

摘要总结：
这篇文章通过开发一种名为FOCAS（Functional m6A sites detection by CRISPR-dCas13b-FTO screening）的高通量筛选平台，探索了单个N6-甲基腺苷（m6A）修饰位点在转录组范围内对基因表达和细胞适应性的具体影响，这对于精准解析表观转录组在癌症中的调控逻辑具有重要意义。传统的m6A研究往往通过敲除甲基转移酶或去甲基化酶来改变整体m6A水平，难以区分单个位点的特异性功能。而FOCAS利用dCas13b融合去甲基化酶FTO，实现了对特定RNA位点的精准去甲基化。

研究人员将FOCAS应用于四种人类癌症细胞系（包括肝癌细胞SMMC-7721和HepG2），鉴定了4475个受m6A调控且影响细胞适应性的基因（FiGenes）。研究不仅发现了大量未报道的癌症相关基因，还揭示了m6A功能的复杂性：即同一基因内的不同m6A位点可能通过募集不同的阅读蛋白（如IGF2BP2或YTHDF2），对基因表达产生截然相反的调节作用。此外，研究还发现m6A调控具有显著的细胞类型特异性，特别是位于染色质相关RNA（carRNA）上的位点，往往通过反式作用（trans）调控染色质状态。以肝癌细胞为例，研究发现 KCTD1 是一个受m6A调控的新型肿瘤抑制因子，其甲基化状态直接影响H3K4me3水平及癌细胞生长。

文章亮点：

1. 技术创新： 开发了FOCAS平台，能够在全转录组水平上对单个m6A位点进行高通量、功能性的CRISPR筛选。
2. 精细调控解析： 揭示了同一基因上不同m6A位点可能具有互补或拮抗的功能，打破了以往对m6A功能的单一认知。
3. 非编码RNA功能： 强调了染色质相关RNA（carRNA）上的m6A修饰在细胞特异性调控和染色质重塑中的关键作用。
4. 治疗靶点发现： 鉴定并验证了多个受m6A调控的关键癌症基因（如 KCTD1 ），为开发基于RNA修饰的精准疗法提供了新靶点。

文章局限：
FOCAS技术捕捉的是m6A去甲基化后的稳态效应，缺乏时间分辨率，限制了对动态生物学过程的解析。目前的筛选是在群体细胞水平进行的，无法捕捉单细胞层面的m6A调控异质性。此外，该研究主要基于细胞系模型，未来仍需在更多样化的体内模型和临床样本中进行验证。

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文章标题： EcDNA-borne structural variants drive oncogenic fusion transcript amplification

中文标题： ecDNA驱动致癌基因融合扩增，PVT1-MYC融合体成关键推手
关键词： 染色体外DNA（ecDNA）、基因融合、PVT1长链非编码RNA、MYC原癌基因、SRSF1剪接因子

摘要总结：
这篇文章通过整合全基因组测序（WGS）和转录组测序（RNA-seq）等多组学数据，深入探索了染色体外DNA（ecDNA）在癌症中驱动致癌基因融合转录本形成与扩增的关键作用，这对于理解肿瘤基因组不稳定性及开发新疗法具有重要意义。研究人员分析了涵盖83种癌症类型的1800多个样本，发现ecDNA是产生和扩增致癌基因融合的主要平台，其融合事件的发生频率远高于线性扩增等其他拷贝数变异形式。

研究特别聚焦于长链非编码RNA基因 PVT1 ，发现它是ecDNA上最常见的融合热点。PVT1 的5'端（外显子1）经常与多种癌基因（如 MYC ）的3'端发生融合。机制研究表明，PVT1 外显子1含有一个保守的序列，能够招募剪接因子SRSF1。这种结合不仅能够通过抑制无义介导的mRNA衰变（NMD）等途径显著增强融合伴侣RNA的稳定性，还能协同 PVT1 启动子增强转录输出。以 PVT1-MYC 融合为例，该融合体比野生型 MYC 具有更高的稳定性和表达水平，从而更有效地驱动癌细胞的生存和增殖。这项工作不仅揭示了ecDNA作为“致癌融合工厂”的新机制，还提出了利用ecDNA特异性融合转录本作为癌症诊断标志物和治疗靶点的新策略。

文章亮点：

1. 明确ecDNA致癌新机制： 首次系统证明了ecDNA是跨癌种致癌基因融合形成的主要驱动力，其承载的基因融合率远超染色体内的扩增。
2. 发现关键融合热点： 鉴定出_PVT1_外显子1是ecDNA上的“通用”融合伴侣，能与多个癌基因融合并增强其功能。
3. 揭示RNA稳定机制： 解析了_PVT1_融合体通过招募SRSF1蛋白来逃避RNA衰变、从而稳定并高水平表达致癌转录本的分子机理。
4. 临床转化潜力： 发现ecDNA衍生的融合转录本具有高度的肿瘤特异性，为ecDNA阳性癌症的精准诊断和mRNA疫苗开发提供了理想靶点。

文章局限：
研究主要利用了现有的TCGA和CCLE数据库，部分罕见癌症类型的样本量较少，可能限制了对某些特定组织类型中融合规律的全面评估。此外，虽然研究重点关注了基因组重排（SV）驱动的融合，但融合转录本也可能通过反式剪接等非基因组重排机制产生，这部分在文中未作深入探讨。关于 PVT1 融合体在体内具体的致瘤效果，未来仍需更多动物模型实验进一步验证。

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文章标题： Evolutionary transcriptomics unveils rapid changes of gene expression patterns in flowering plants

中文标题： 构建七种被子植物器官转录组图谱，揭示基因表达快速演化规律
关键词： 被子植物、转录组进化、基因表达歧异、环境响应基因、器官发育

摘要总结：
这篇文章通过生成和分析跨越1.6亿年进化的七种代表性被子植物（开花植物）的器官转录组数据，探索了植物基因表达模式在漫长进化过程中的动态变化规律，这对于理解开花植物惊人的物种多样性和环境适应能力具有重要意义。研究人员选取了包括拟南芥、荠菜、白花菜、截型苜蓿等在内的物种，对其根、叶、花、分生组织等不同器官进行了深度的RNA测序。

研究发现，与哺乳动物中相对保守的基因表达模式截然不同，被子植物的蛋白编码基因表达模式在进化上表现出极快的歧异速度。通过开发新的计算方法，研究团队量化了不同器官和基因类别的表达演化速率，发现参与内源性和环境刺激响应（如生物和非生物胁迫）的基因表现出最高的表达变化率。这种高可塑性可能使植物作为固着生物能够更灵活地应对多变的环境，从而促进了其广泛的生态耐受性和快速的物种形成。此外，研究还发现长链非编码RNA（lncRNA）的序列和表达保守性远低于蛋白编码基因，暗示了非编码区域在植物快速进化中的潜在作用。该研究构建的“DevSeq”图谱为植物学界提供了一个宝贵的跨物种转录组资源。

文章亮点：

1. 跨越亿年的数据资源： 生成了涵盖1.6亿年进化历史的7种关键被子植物的详细器官发育转录组图谱。
2. 揭示快速演化模式： 发现被子植物基因表达模式的演化速度远快于哺乳动物，挑战了以往关于多细胞生物转录组保守性的普遍认知。
3. 环境驱动进化的证据： 明确了环境响应相关基因是表达变异的主要贡献者，从分子层面解释了植物如何通过转录调控适应环境。
4. 器官特异性差异： 解析了不同器官（如生殖器官与营养器官）在基因表达演化速率上的差异，发现花粉和雄蕊的表达模式分化最为迅速。

文章局限：
该研究主要基于全器官（Whole-organ）的转录组测序，缺乏单细胞分辨率，因此无法区分不同细胞类型（如表皮细胞vs维管细胞）在进化过程中的具体贡献。此外，物种分化时间的估算依赖于单一的TimeTree of Life数据库，可能存在一定的不确定性。与哺乳动物数据的比较部分依赖于对旧数据的重新分析，不同实验平台和条件可能引入潜在的批次效应。

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文章标题： Gut microbiota promotes immune tolerance at the maternal-fetal interface

中文标题： 揭示微生物代谢物色氨酸衍生物维持母胎界面免疫耐受机制
关键词： 肠道菌群、母胎界面、免疫耐受、色氨酸代谢、复发性流产

摘要总结：
这篇文章通过研究孕期小鼠的“肠道-胎盘免疫轴”，探索了肠道菌群在维持母胎界面（MFI）免疫耐受中的关键作用，这对于理解复发性流产等妊娠并发症的机制具有重要意义。母胎界面需要精细的免疫平衡来接纳半异体的胎儿。研究发现，肠道菌群的缺失（如无菌小鼠）或抗生素扰动会导致母胎界面处的免疫失调，具体表现为干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-17（IL-17）反应过度激活，进而引发胎儿吸收（流产）。

机制上，研究揭示了微生物依赖的色氨酸代谢产物（如吲哚类衍生物）起到了关键的信使作用。这些代谢物能够激活芳香烃受体（AhR），从而发挥双重免疫调节功能：一方面，它们“训练”胎盘中的髓源性抑制细胞（MDSCs）以抑制由T细胞驱动的IFN-γ反应；另一方面，它们促进肠道来源的RORγt+调节性T细胞（Tregs）迁移至子宫，以抑制局部的Th17炎症反应。补充色氨酸衍生物或定植特定的代谢色氨酸细菌（如 Lactobacillus murinus ）可以恢复无菌小鼠的母胎免疫耐受并减少流产。此外，研究还在人类复发性流产患者的样本中观察到了MDSCs、RORγt+ Tregs及微生物依赖性色氨酸衍生物的显著失调，提示该机制在人类妊娠中同样重要。

文章亮点：

1. 确立肠道-胎盘轴： 证明了肠道菌群是维持母胎界面免疫耐受的关键调节者，菌群紊乱直接导致妊娠失败。
2. 双重免疫保护机制： 揭示了代谢物吲哚通过AhR通路，分别调控MDSCs（抑制IFN-γ）和RORγt+ Tregs（抑制IL-17）的两条平行保护路径。
3. 细胞迁移证据： 发现子宫中的部分保护性Tregs实际上“起源”于肠道，提供了肠道免疫细胞跨组织迁移保护胎儿的直接证据。
4. 临床转化潜力： 发现特定益生菌或代谢物补充可挽救妊娠结局，且相关机制在人类流产病例中得到印证，为治疗复发性流产提供了新思路。

文章局限：
研究重点聚焦于肠道菌群对免疫耐受的促进作用，尚未完全排除皮肤、呼吸道或生殖道等其他部位菌群的潜在贡献。虽然研究明确了IFN-γ和IL-17过量是导致胎儿吸收的原因，但这些细胞因子在母胎组织中导致胎儿死亡的具体下游分子靶点仍需进一步阐明。此外，从肠道迁移至母胎界面的T细胞的具体抗原特异性仍有待深入研究。

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致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX

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