Nature Genetics | 黑色素瘤微环境新机制：桥粒突变如何“助攻”肿瘤增殖？

**关键词

桥粒突变、黑色素瘤、肿瘤微环境、角质形成细胞、空间转录组学

摘要总结

这篇文章是2025年4月发表在《Nature Genetics》杂志上的一篇研究，标题为“Desmosome mutations impact the tumor microenvironment to promote melanoma proliferation”。这篇文章通过分析32种肿瘤类型的体细胞非同义突变，探索了桥粒复合体突变如何通过影响肿瘤微环境中的角质形成细胞来促进黑色素瘤细胞增殖，这对于理解黑色素瘤的发病机制及开发新的治疗策略具有重要意义。

研究背景

桥粒是维持上皮细胞间黏附的关键蛋白复合体，其异常与多种癌症进展相关。此前研究多关注肿瘤细胞自身的基因突变，而肿瘤微环境中其他细胞（如角质形成细胞）的遗传改变如何影响肿瘤行为尚不明确。黑色素瘤作为皮肤癌中最具侵袭性的类型，其早期发展常伴随表皮微环境的变化，但相关机制尚未被阐明。

研究分析

研究团队首先通过分析TCGA等数据库，发现超过70%的皮肤黑色素瘤（SKCM）存在桥粒基因突变，且突变频率显著高于其他癌症类型。进一步结合单细胞RNA测序和空间转录组学技术，发现桥粒基因表达下降主要发生于肿瘤周围的角质形成细胞，而非黑色素瘤细胞本身。通过体外共培养实验，证实角质形成细胞的桥粒缺陷（如DSP基因敲低）会通过分泌因子显著促进邻近黑色素瘤细胞的增殖。

研究结果

  1. 突变特征：黑色素瘤中桥粒基因突变率高达71%，且突变与基因表达呈负相关，尤其在原发性肿瘤中。

  2. 细胞定位：桥粒基因表达主要富集于角质形成细胞，空间转录组和免疫荧光显示突变样本中角质形成细胞的桥粒蛋白（如DSP）显著减少。

  3. 功能验证：角质形成细胞的桥粒缺陷通过旁分泌信号促进黑色素瘤增殖，且该效应可通过条件培养基复现。

  4. 临床关联：桥粒突变与细胞增殖基因表达增加相关，并且在原发性黑色素瘤中显示出正选择压力（dN/dS比值约为2.5）。

文章的亮点和局限

亮点：

  • 首次揭示桥粒突变通过微环境中的角质形成细胞间接驱动黑色素瘤进展，突破了“仅肿瘤细胞突变致病”的传统认知。

局限：

  • 研究集中在特定类型的桥粒基因，其他可能的桥粒相关基因或变异可能未被涵盖。

  • 分泌因子的具体身份及信号通路尚未完全明确，需后续研究验证。

公开数据

文章相关数据可通过以下链接获取：

posted @ 2025-04-18 22:31  橙子牛奶糖  阅读(52)  评论(0)    收藏  举报