Nature Genetics | 不孕症常见和罕见变异位点及自然选择分析

关键词

不孕症、全基因组关联研究、生殖激素、遗传位点、自然选择

摘要总结

这篇文章是2025年4月发表在《Nature Genetics》杂志上的一篇研究，标题为“Genome-wide analyses identify 25 infertility loci and relationships with reproductive traits across the allele frequency spectrum”。这篇文章通过整合七大人群队列的基因组数据（覆盖超150万参与者），结合全基因组关联研究（GWAS）和外显子测序分析，探索了不孕症的遗传基础及其与生殖激素水平、其他生殖疾病的关联，这对于揭示不孕症的分子机制、优化临床诊疗策略具有重要意义。

研究背景

不孕不育被定义为在未采取避孕措施的情况下，经过12个月的规律性生活仍无法怀孕，全球约六分之一的夫妇受此影响。尽管环境、人口统计和遗传因素可能共同作用，但高达28%的夫妇和40%的女性不孕不育病例原因不明。既往研究提示，子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征（PCOS）等遗传性生殖疾病可能是女性不孕的主要原因，但生殖激素失调和肥胖与不孕的遗传基础尚不清楚。此外，由于自然选择对不孕不育风险等位基因的负向筛选，相关研究受限于风险基因频率较低。

研究分析

研究团队对42,629名女性不孕症患者、10,886名男性患者及超74万名对照进行了GWAS荟萃分析，鉴定出25个与不孕症显著相关的遗传位点（女性22个，男性3个）。同时，通过性激素（如促卵泡激素、睾酮）的性别特异性GWAS，发现了269个激素相关位点，并利用外显子测序解析了罕见变异对激素水平及不孕症风险的影响。此外，采用遗传相关性分析、孟德尔随机化等方法，评估了不孕症与肥胖、其他生殖疾病的关联。

研究结果

  1. 关键基因位点：识别了22个与女性不孕不育相关的独特基因组位点，以及3个与男性不孕不育相关的位点。女性不孕症相关位点涉及卵巢发育（如WNT4）、激素调控（如INHBB）和药物代谢（如SLC47A2）；男性位点与精子活力（ENO4）相关。

  2. 遗传相关性：女性不孕症与子宫内膜异位症遗传相关性达71%，但与生殖激素的全局相关性较弱，提示病因复杂性。

  3. 罕见变异的影响：携带某些睾酮降低相关罕见变异的女性可能面临更高的不孕风险，例如GPC2基因变异与特发性不孕显著相关。

  4. 自然选择作用：部分不孕不育风险位点（如EBAG9基因）可能受到近期正向选择，解释了这些位点在人群中的持续存在。

  5. 临床启示：腹部肥胖与排卵障碍存在双向因果关系，但整体肥胖与不孕症遗传关联有限。

亮点与局限

亮点：

  • 迄今最大规模不孕症遗传研究，涵盖多种病因亚型。

  • 整合常见变异与罕见变异分析，揭示SLC47A2等药物代谢基因的潜在临床价值。

  • 发现EBAG9等位基因的自然选择证据，为进化医学提供新视角。

局限：

  • 各队列不孕症诊断标准差异可能影响结果一致性。

  • 生殖激素数据多采集于绝经后女性，与生育期生理状态存在偏差。

公开数据

posted @ 2025-04-15 21:09  橙子牛奶糖  阅读(96)  评论(0)    收藏  举报