Nature Genetics | 常见与罕见变异对心力衰竭的双重贡献

关键词

心力衰竭，遗传结构，常见变异，罕见变异，多群体研究

摘要总结

这篇文章是2025年4月发表在《Nature Genetics》杂志上的一篇研究，标题为“Common-variant and rare-variant genetic architecture of heart failure across the allele-frequency spectrum”。这篇文章通过整合大规模全基因组关联研究（GWAS）和外显子组测序数据，探索了心力衰竭的遗传基础，揭示了常见变异和罕见变异在心力衰竭发病中的作用及其对遗传力的不同贡献，这对于理解心力衰竭的病因和开发新的治疗策略具有重要意义。

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研究背景

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，影响全球超过3,000万人。尽管近年来在家族性/孟德尔型心肌病的基因定位方面取得了一定进展，但非孟德尔型心力衰竭的遗传结构仍不甚清晰。与糖尿病、高血压等其他常见心血管疾病相比，心力衰竭的遗传位点数量相对有限。此外，尽管罕见变异在某些心力衰竭病例中可能是直接病因，但常见变异的累积效应及其与罕见变异的相互作用尚未被充分研究。本研究旨在通过整合常见变异和罕见变异的分析，全面解析心力衰竭的遗传结构。

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研究分析

研究团队通过多群体全基因组关联研究（GWAS）元分析和外显子组测序，分析了超过235万名个体的遗传数据。研究分为两部分：一是识别与心力衰竭相关的常见变异位点，二是探索罕见变异（尤其是预测的蛋白截短变异）与心力衰竭风险的关联。研究还结合了多群体遗传力分析和多基因风险评分（PRS），评估常见变异如何修饰罕见变异的致病性。

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研究结果

1. 常见变异分析：研究发现了176个与心力衰竭相关的常见变异位点，其中105个是首次报道。这些位点被聚类为五个模块，分别与肥胖、血压/肾功能、动脉粥样硬化/脂质代谢、免疫活动和心律失常等表型相关。

2. 罕见变异分析：研究揭示了TTN、MYBPC3、FLNC和BAG3等基因中罕见预测蛋白截短变异与心力衰竭的显著关联。罕见变异的遗传力高度集中在少数孟德尔型心肌病基因中，而常见变异的遗传力则广泛分布于整个基因组。

3. 多群体研究：研究发现常见变异和罕见变异在不同人群（如欧洲和非洲人群）中的遗传效应具有高度保守性，但某些位点的遗传异质性可能与人群相关。

4. 多基因风险评分（PRS）：研究构建了多群体PRS，发现PRS可以显著预测心力衰竭风险，并且在携带罕见截短变异的个体中，PRS进一步修饰了疾病风险。

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文章亮点

1. 常见变异与罕见变异的交互作用：研究首次系统性地分析了常见变异和罕见变异在心力衰竭中的相互作用，揭示了多基因背景对罕见变异致病性的影响。

2. 遗传力分布的差异：研究发现罕见变异的遗传力高度集中在少数核心基因中，而常见变异的遗传力则广泛分布于整个基因组，为心力衰竭的遗传模型提供了新的见解。

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局限性

1. 研究聚焦于全因心力衰竭表型：研究未深入分析不同心力衰竭亚型（如射血分数保留型与射血分数降低型）的遗传结构，可能限制了某些遗传变异的发现。

2. 罕见变异的遗传力低估：由于罕见变异的复杂性，研究可能低估了其对心力衰竭遗传力的贡献。

3. 未分析性别特异性机制：研究未探讨性别特异性遗传效应，未来研究需进一步分析性别差异。

4. 研究人群的遗传多样性有限：尽管研究纳入了部分非欧洲人群，但整体仍以欧洲遗传背景为主，可能影响结果的普适性。