Science | 犬类基因组研究揭示人类肥胖新机制

关键词

GWAS、肥胖基因、跨物种研究、DENND1B、人类遗传学

摘要总结

这篇文章是2025年3月发表在《Science》杂志上的一篇研究，标题为“Canine genome-wide association study identifies DENND1B as an obesity gene in dogs and humans”。这篇文章通过针对拉布拉多犬的全基因组关联分析（GWAS），结合人类队列的验证实验，发现DENND1B基因通过调控下丘脑黑皮质素信号通路影响肥胖风险。这一发现不仅揭示了犬类与人类肥胖的共同遗传机制，还为开发跨物种肥胖干预策略提供了新靶点。

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研究背景

肥胖是一种复杂的疾病，受多种生物和环境因素的影响，对人类和动物健康构成重大威胁。尽管大规模人群基因组研究已识别出超过1000个与体重指数（BMI）相关的基因位点，但将遗传关联转化为机制性见解一直具有挑战性。犬类因其独特的遗传结构和与人类相似的肥胖发病机制，成为研究肥胖的理想模型。犬类基因组与人类基因组的同源性高于小鼠，且现代犬种由于繁殖瓶颈效应而具有遗传同质性和长距离连锁不平衡结构，使得复杂性状的定位变得可行。

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研究分析

研究团队对241只拉布拉多犬进行GWAS，通过体况评分（BCS）量化肥胖表型，结合人类大规模队列（如GIANT、UK Biobank）和严重肥胖患者数据，验证犬类候选基因在人类中的关联。进一步通过单细胞转录组、RNA原位杂交和体外细胞实验，解析DENND1B调控黑皮质素4受体（MC4R）内吞与信号传递的分子机制。

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研究结果

1. DENND1B基因的发现：犬类GWAS发现DENND1B为最强关联基因，其风险等位基因每增加一个拷贝，体脂率上升约7%；人类数据中，DENND1B常见变异与BMI显著相关，罕见变异（如p.R501C）导致严重早发性肥胖。

2. 功能机制：DENND1B通过促进MC4R内吞削弱其信号传导，并增强促食欲受体GHSR活性，双向调控能量稳态。

3. 多基因风险评分（PRS）的应用：研究团队构建了一个包含16个SNP的PRS，用于预测拉布拉多寻回犬的BCS和体重。PRS在独立的拉布拉多群体中表现出显著的预测能力，并在金毛寻回犬中具有一定的预测价值，但在远缘品种中预测能力较低。

4. 基因-环境相互作用：研究发现，在高多基因风险的犬类中，严格的饮食和运动管理可以显著降低BCS，而在低多基因风险的犬类中，这种管理对BCS的影响不显著。

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亮点与局限

亮点：

1. 首次通过犬类基因组关联研究发现DENND1B基因与肥胖相关，并在人类中验证了这一发现；

2. 跨物种整合GWAS与功能实验，明确DENND1B-MC4R通路机制；

3. 揭示犬类育种中无意选择肥胖基因的现象（如导盲犬高食物驱动特性）。

局限：

1. 研究主要集中在拉布拉多寻回犬和金毛寻回犬，其他犬种的验证较少，可能限制了研究结果的普适性；

2. DENND1B突变仅在一个人类家系中发现，需更大队列验证；