Nature Genetics | 表观转录组图谱揭示m6A修饰驱动前列腺癌进展

关键词

N6-甲基腺苷、前列腺癌、表观转录组学、肿瘤微环境、生物标志物

摘要总结

这篇文章是2025年3月发表在《Nature Genetics》杂志上的一篇研究，标题为“The landscape of N6-methyladenosine in localized primary prostate cancer”。这篇文章通过整合162例局限性前列腺癌患者的多组学数据，系统解析了m6A修饰的分布特征及其与肿瘤发生发展的关联，揭示了m6A通过调控关键基因影响肿瘤侵袭和预后的分子机制，这对理解前列腺癌表观转录组调控网络和开发新型治疗靶点具有重要意义。

---

研究背景

N6-甲基腺苷（m6A）是RNA最常见的内部修饰，参与RNA代谢的全过程调控。尽管m6A在多种癌症中已被报道具有促癌或抑癌作用，但其在前列腺癌中的全局分布、遗传调控机制及临床意义仍不明确。前列腺癌具有高度异质性，现有基因组和转录组研究未能完全解释其临床表型差异，而表观转录组可能为这一“缺失环节”提供新视角。

---

研究分析

研究团队对局限性前列腺癌样本进行甲基化RNA免疫沉淀测序（meRIP-seq），结合全基因组、转录组、蛋白组和表观基因组数据，构建了首个前列腺癌m6A修饰图谱。通过开发新型算法HistogramZoo整合样本特异性m6A峰，结合突变分析、缺氧评分和生存模型，系统解析了m6A修饰的遗传调控网络及其与肿瘤微环境、临床特征的关联。

---

研究结果

1. m6A修饰图谱：研究识别了32,051个高置信度的m6A峰，涉及9,571个基因，这些峰在肿瘤中的分布与临床特征（如肿瘤大小、分级和复发率）显著相关。
2. 缺氧关联：肿瘤缺氧微环境显著重塑m6A修饰谱，且与不良预后相关；体外细胞实验验证了缺氧诱导的m6A动态变化。
3. 临床转化：m6A调控酶（如YTHDF3、VIRMA）的突变可预测生化复发风险；关键基因VCAN的m6A修饰通过稳定mRNA并促进翻译，驱动肿瘤侵袭和转移。在多个独立队列中，VCAN mRNA的高丰度与生化复发风险显著相关。

---

亮点与局限

亮点：

• 首次全面描绘前列腺癌m6A修饰图谱，揭示其作为连接基因组、转录组与临床表型的桥梁作用。
• 发现VCAN等关键基因的m6A修饰机制，为靶向治疗提供新方向。

局限：

• 样本主要来源于欧洲裔患者，缺乏种族多样性验证。
• 研究基于单一的前列腺癌队列，限制了发现的普适性。未来需要在更大的、包含不同祖先背景的队列中进一步验证。

---

该研究为前列腺癌的精准分型和治疗策略开发提供了重要理论依据，标志着表观转录组学在肿瘤研究中的应用迈入新阶段。