Cell | CXCL12基因驱动冠状动脉优势类型，揭示心脏发育新机制

关键词
遗传变异, CXCL12基因, 全基因组关联研究, 冠状动脉疾病

摘要总结
这篇文章是2025年3月发表在《Cell》杂志上的一篇研究，标题为“CXCL12 drives natural variation in coronary artery anatomy across diverse populations”。这篇文章通过全基因组关联研究（GWAS）和小鼠模型实验，探索了CXCL12基因在冠状动脉发育中的关键作用，这对于理解心脏疾病的遗传基础及未来开发血管再生疗法具有重要意义。

研究背景

冠状动脉优势类型（右优势、左优势或共优势）是心脏解剖的重要表型，直接影响心脏后壁供血模式，与心肌梗死预后和血管重建策略密切相关。然而，其遗传调控机制及发育起源尚不明确。以往研究多局限于动物模型，人类冠状动脉发育的分子机制鲜有直接证据。

研究分析

研究人员利用美国退伍军人事务部百万退伍军人项目（MVP）中超过6万名具有不同祖先背景的参与者，进行了冠状动脉优势类型的全基因组关联研究。研究设计包括：

• 数据来源：使用MVP项目中超过6万名参与者的基因型和冠状动脉解剖学数据。
• 分析方法：采用SAIGE软件进行基于混合模型的GWAS分析，调整了性别和主成分等混杂因素。
• 功能验证：在小鼠模型中进行Cxcl12杂合敲除实验，观察其对冠状动脉解剖学的影响。

研究结果

研究发现，冠状动脉优势类型具有一定的遗传性，并确定了10个与冠状动脉优势类型相关的基因座。其中，CXCL12基因座在欧洲和非洲血统队列中均显示出最强的关联信号。进一步的分析表明：

• CXCL12表达与冠状动脉优势类型：CXCL12基因的表达与冠状动脉优势的形成密切相关。在人类胎儿心脏中，CXCL12在冠状动脉建立时期表达。
• 小鼠模型验证：Cxcl12杂合敲除小鼠的冠状动脉分支模式发生显著偏移，右优势比例降低，共优势比例上升。
• 细胞类型特异性：通过单细胞RNA测序和空间转录组学分析，发现CXCL12在多种心脏细胞类型中表达，特别是在冠状动脉内皮细胞和心肌细胞中。
• 临床关联：CXCL12位点与冠心病（CAD）风险位点存在共定位，提示发育机制与疾病易感性的潜在关联。

文章的亮点和局限

亮点：

• 通过大规模的GWAS和功能实验，确定了CXCL12基因作为冠状动脉优势类型的关键驱动基因。
• 揭示了CXCL12在冠状动脉发育过程中的细胞类型特异性和空间表达模式。
• CXCL12已被证明可诱导血管再生，为冠状动脉疾病的“医学再血管化”治疗提供了新的靶点。

局限：

• 研究人群的多样性仍需进一步提高，特别是亚洲人群和女性参与者的数量相对较少。
• 虽然确定了CXCL12基因座与冠状动脉优势的关联，但具体的因果变异和其对基因表达的精确调控机制仍需进一步研究。