本周最新文献速递20220410

本周最新文献速递20220410

一、精细解读文献一

文献题目： Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia

不想看英文题目： 解析精神分裂症的易感基因和突触生物学

杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

研究意义： 发现更多的精神分裂症易感基因

结论：

对 74,776 名精神分裂症患者和 101,023 名健康对照进行全基因组关联研究 (GWAS)，总共发现了 313 个独立的 SNP 以及 263 个基因座；
精神分裂症遗传度为 0.24（se = 0.007）；
对鉴定的信号进行细胞和组织富集分析，发现主要富集在脑组织的兴奋性和抑制性神经元中；

富集的生物学过程包括：发育、分化和突触传递；
基因富集分析发现精神分裂症易感基因显著富集在自闭症和发育障碍中，说明精神分裂症与自闭症和发育障碍可能有相同的致病因素；

对发现的信号进行精细定位，并生成 95% 置信集。经 FINEMAP 精细定位后，优化了 70 个基因（ 64 个编码基因）；
利用 eQTL 和 GWAS 结果进行 SMR 分析，鉴定了 101 个基因；
综合以上所有方法，总共优化了 120 个基因，包括 106 个蛋白质编码基因；

106 个蛋白质编码基因中，15 个被注释与突触相关；

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04434-5

公开的资料：

summary数据：https://www.med.unc.edu/pgc/download-results/scz/
代码：https://sites.google.com/a/broadinstitute.org/ricopili/

二、精细解读文献二

这篇文章是公众号小朋友在后台留言希望我能解读一下，我看题目挺有意思的，就让他/她把pdf发给我，惊喜的是，除了文章，他/她还把所有的附表和附图都一起打包了，真是一位高情商小朋友，表扬一下，考虑很周到

文献题目： Single-cell eQTL mapping identifies cell type–specific
genetic control of autoimmune disease

不想看英文题目： 细胞水平 eQTL 对自身免疫性疾病的遗传调控

杂志和影响因子： Science (IF: 41.845; Q1)

研究意义： 免疫系统疾病可遗传，但尚不清楚遗传变异在细胞水平上如何影响它们；

结论：

样本主要来自 OneK1K 队列，基因型数据包含 982 个欧洲祖先健康个体、 759,993 个 SNPs，经插补和质量控制后最终获得 5,328,917 个 SNPs；

单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)数据包含 1,267,758 个外周血单核细胞、 14 种细胞类型；

对 14 种细胞的基因表达水平和基因型进行 eQTL 分析，总共鉴定了 26,597 个 eQTLs；
条件分析在 14 种细胞类型发现了不同数量的独立 eQTL 位点（下图 y 轴数值需要 X100），eQTL 位点数量范围在 399 个（浆细胞）~ 6473 个（ CD4_NC 细胞）之间;

对不同细胞类型发现的 lead eSNP 进行条件分析，结果发现淋巴细胞内部（比如 NK 细胞、 B_IN 细胞和 B_Mem 细胞）的遗传调控因子较为相似，而骨髓细胞内部（比如 Mono_C 细胞、Mono_NC 细胞、 Mono_DC 细胞）的遗传调控则差异较大；

为了进一步解析 eQTL 潜在的功能，作者对 8876 个细胞进行 scATAC-seq 测序和染色质可及性 calling，发现 eQTL 比随机挑选的 SNP 更接近开放染色质区域；

在欧洲和亚洲人群中对前面发现的 lead eQTL 位点进行重复验证，分别有 26% 和 22% 的位点在这两个人群中被重复出来（FDR < 0.05）。可能是样本量过少导致重复率低。当作者把重复队列的样本数升高至发现队列相似的样本量时，重复率分别达到 87% 和 78%。如果不考虑 FDR，只看效应值方向的话，重复率超过 72%；

作者随后对 B 细胞不同阶段 eQTL 的动态过程进行研究。根据 B 细胞的成熟轨迹，可将其分为两类：幼态 B_IN 细胞和成熟态 B_Mem 细胞。这一动态轨迹可通过相关的 marker：TCL1A、IL4R、CD27、IgJ 进行可视化 ;

在 B_IN 细胞和 B_Mem 细胞中，总共鉴定了 3074 个 cis-eQTLs 位点，其中 333 个 cis-eQTLs 位点在这两种细胞状态存在显著差异；
比如免疫性疾病相关的 rs4987360-G，在 B 细胞幼态的时候表达最高，在 B 细胞随后的成熟态轨迹中，表达变低；

此外， rs4987360 在 B 细胞中具有细胞特异性；

与 rs4987360 不同的是一型糖尿病上的位点 rs3087243-G，该位点不具有细胞特异性，在大多数细胞上都具有相同的调控作用；

除了 cis-eQTL, 作者还鉴定了 trans-eQTL ，总共发现 990 个 trans-eQTL；
与 cis-eGenes （cis-eQTL相关的基因）所不同的是，更多的 trans-eGenes（ trans-eQTL 相关的基因）具有细胞特异性；

在 990 个 trans-eQTL 中，有 630 个 trans-eQTL 是具有细胞特异性的；
以细胞特异性 trans-eQTL rs7918084-T 为例，该位点对 HHEX 基因有顺式调控作用，对 CD160、CMC1、SORBS2、TMEM123 和 C1orf162 具有反式调控作用。其中， HHEX 和 CD160均被报道与哮喘风险相关，这说明 rs7918084 可能在顺式调控 HHEX 和反式调控 CD160 的哮喘风险中起着作用；

利用细胞水平 cis-eQTL 可辅助鉴定疾病的致病基因。以多发性硬化症为例， rs12984330 为多发性硬化症的风险位点，其位于 PIK3R2 的内含子区域，但 cis-eQTL 显示 rs12984330 在 CD8_ET 和 NK 细胞中调控 MAST3 的表达，且共定位分析和孟德尔随机化分析（MR）也佐证了 MAST3 为多发性硬化症的因果基因。说明虽然 rs12984330 位于 PIK3R2 的内含子区域，但并不意味着因果基因就是 PIK3R2，结合细胞水平 cis-eQTL 的信息可有效发现致病基因；

亮点： 单细胞的 QTL + GWAS 时代要来了~

文章链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf3041

三、其他文献推荐

下面的文献也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主时间有限，没法精细解读，故列出来供各位参阅；
当然，你们有精彩的文献想让我解读的（前提是一周内刚出炉的文献），可给我发pdf（然而可能种种原因，我不一定有时间解读，不要对我抱太高期待）；

文献题目： Brain charts for the human lifespan

不想看英文题目： 人类生命周期大脑结构变化轨迹

杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04554-y

文献题目： Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia

不想看英文题目： 十个基因上的罕见编码变异位点对精神分裂症的影响

杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04556-w

文献题目： Single-cell RNA-seq reveals cell type–specific molecular and genetic associations to lupus

不想看英文题目： 单细胞 RNA-seq 揭示狼疮的细胞类型特异性分子遗传关联

杂志和影响因子： Science (IF: 41.845; Q1)

文章链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf1970

文献题目： Genome-wide analysis of somatic noncoding mutation patterns in cancer

不想看英文题目： 癌症体细胞非编码突变模式的全基因组分析

杂志和影响因子： Science (IF: 41.845; Q1)

文章链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg5601

文献题目： Genetic variants underlying differences in facial morphology in East Asian and European populations

不想看英文题目： 东亚和欧洲人群面部形态差异的遗传变异