通过多模态数据融合策略改善scHiC 的数据稀疏问题

✅ 问题背景

scHi-C 最大的问题是：

• 每个单细胞中观测到的染色质接触对非常稀疏（常仅几千对），
• 无法完整重构 TAD、Loop 等三维结构。

而 其他单细胞组学数据（如 scRNA-seq、scATAC-seq） 则通常：

• 数据密度高
• 信噪比好
• 功能关联明确

因此，利用这些模态中的结构相关性、细胞相似性、功能状态信息，可以帮助对 scHi-C 进行结构补全、细胞聚类、状态推断等操作，从而间接缓解其稀疏问题。

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✅ 原理解析：多模态联合缓解稀疏的几种方式

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1. 跨模态引导的细胞聚类 → 分组聚合

📌 核心思想：

• scRNA-seq 或 scATAC-seq 可以明确揭示细胞的亚群体、发育阶段、激活状态
• 根据这些模态将 scHi-C 中的细胞进行 聚类或分组
• 然后在每个分组内做 多细胞聚合（Aggregation）
  → 提高结构信息密度，补足单细胞缺失

✅ 举例：

• 在胚胎发育研究中，用 scRNA-seq 区分原始胚层、神经前体、间充质细胞
  → 用来分组对应的 scHi-C 数据，再分别聚合 → 获得不同谱系的三维图谱

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2. 联合嵌入（Joint Embedding）或图学习

📌 核心思想：

• 将不同模态（scHi-C, scRNA）表示为图或矩阵
• 通过 共享的低维空间（joint latent space） 进行建模或学习
• 在此空间中，scHi-C 的结构信息可由 scRNA 的密集特征来“补全”或“纠正”

✅ 代表方法：

• DC3（Zhou et al. Nature 2019）：联合 scHi-C 和 scRNA 构建多图嵌入，推断潜在状态
• scMOG：图卷积模型，融合多个模态提升结构推断精度
• totalVI, MOFA+：变分推理模型融合 sc 模态

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3. 基于功能信号的结构增强（Function-guided enhancement）

📌 核心思想：

• 已知染色质结构变化常与 基因表达激活、enhancer 启动子互作、染色质开放性变化 等相关
• 将 scATAC-seq 提供的开放染色区域信息 or scRNA-seq 提供的活跃基因信息，与 scHi-C 稀疏图谱对齐
  → 用于判断某些接触是否真实存在、是否值得补全

✅ 应用案例：

• scHi-C 中存在弱信号联系的两个区域
• 若这两个区域在 scATAC 中高度开放，且一个区域对应一个高表达基因启动子
  → 可据此 提升该接触对的补全优先级，增强可信度

✅ 总结一下：多模态融合如何缓解 scHi-C 稀疏性？

路径	作用机制	目标
1. 跨模态聚类引导聚合	用其他模态分群，聚合相似细胞的 scHi-C 数据	增强接触对数量
2. 联合低维嵌入	建立共享特征空间，弥合信息稀疏差距	推断潜在结构关系
3. 功能特征辅助结构增强	利用活跃表达/开放性推断接触可信度