NNMT：CAFs 介导免疫抑制的 “代谢 - 表观开关”，联合 PD-1 抗体开启肿瘤治疗新可能

      烟酰胺 N - 甲基转移酶（NNMT）作为一种胞质代谢酶，曾长期被视为单纯的代谢调控分子，近年却凭借其在肿瘤微环境（TME）重塑中的核心作用成为研究热点。NNMT 通过代谢重编程与表观遗传调控双重机制，驱动癌症相关成纤维细胞（CAFs）介导的免疫抑制，为肿瘤免疫治疗提供了全新靶点。临床前研究证实，NNMT 抑制剂联合 PD-1 抗体可显著增强抗肿瘤免疫应答，在多种肿瘤模型中展现出突破性抑瘤效果，有望快速推进至临床试验阶段。

一、NNMT 的核心生物学功能与代谢调控网络

1. 基础催化机制与代谢影响

      NNMT 的核心功能是催化 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）将甲基转移至烟酰胺（NAM），生成 1 - 甲基烟酰胺（1-MNA）和 S - 腺苷同型半胱氨酸（SAH）。这一反应具有双重代谢效应：

• 甲基供体耗竭：大量消耗细胞内关键甲基供体 SAM，直接影响 DNA、RNA 及组蛋白的甲基化修饰，触发全局表观遗传重编程；
• NAD + 代谢干扰：NAM 是 NAD + 合成的前体物质，NNMT 催化的甲基化反应会减少 NAM 向 NAD + 的转化，影响细胞能量代谢与氧化还原平衡。

2. 在肿瘤微环境中的特异性表达

      NNMT 在肿瘤组织中呈现间质特异性高表达特征，尤其在卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤的 CAFs 中表达显著升高，且与患者不良预后密切相关。这种表达模式使其成为区别于肿瘤细胞靶向治疗的基质靶向新靶点，为解决肿瘤异质性与治疗耐药提供了新思路。

二、NNMT 驱动 CAFs 介导免疫抑制的 “代谢 - 表观 - 免疫” 轴机制

      NNMT 通过三级调控网络，将代谢重编程转化为免疫抑制信号，形成肿瘤免疫逃逸的核心通路：

1. 代谢重编程启动：SAM 耗竭与表观调控失衡

      CAFs 中 NNMT 高表达导致 SAM 快速消耗，直接引发H3K27me3 全局性低甲基化—— 这一关键组蛋白修饰的改变，会松弛染色质结构，激活原本沉默的基因表达程序。

2. 补体系统激活：免疫抑制的 “信号放大器”

      H3K27me3 低甲基化特异性激活 CAFs 中补体因子编码基因（如 C3、C5），导致补体成分大量分泌。这些补体因子通过C5a-C5aR 信号通路，特异性招募 Ly6Chigh 单核细胞至肿瘤微环境。

3. 髓系抑制性细胞（MDSCs）极化：免疫杀伤的 “终极阻断”

      募集的单核细胞在肿瘤微环境中分化为PD-L1+ MDSCs，一方面通过高表达 PD-L1 抑制 CD8 + 细胞毒性 T 细胞（CTLs）的活化与增殖，另一方面分泌 IL-10、TGF-β 等免疫抑制因子，形成 “免疫荒漠”，导致肿瘤细胞逃避机体免疫监视。

      这一 “NNMT→SAM 耗竭→H3K27me3 低甲基化→补体分泌→MDSCs 募集→T 细胞抑制” 的完整通路，揭示了 CAFs 如何通过代谢调控实现免疫抑制，为靶向干预提供了明确的作用节点。

三、NNMT 抑制剂的研发进展与联合治疗策略

1. 特异性抑制剂的开发突破

      芝加哥大学 Ernst Lengyel 团队于 2025 年在《Nature》发表的研究中，成功开发出强效特异性 NNMT 小分子抑制剂，并揭示其作用特点：

• 高选择性：对 NNMT 的抑制常数（Ki）达纳摩尔级，对其他甲基转移酶无明显抑制作用；
• CAFs 靶向性：通过优化分子结构，优先富集于肿瘤间质 CAFs，减少对正常组织的影响；
• 双重作用机制：既抑制 NNMT 催化活性，又通过变构效应降低其蛋白稳定性，实现持久抑制效果。

此外，反义寡核苷酸（ASO）、siRNA 等核酸类抑制剂也在研发中，为不同治疗场景提供了多样化选择。

2. 联合 PD-1 抗体的临床前研究成果

      NNMT 抑制剂联合 PD-1 抗体的协同治疗策略，在多种肿瘤模型中展现出显著优势：

 

肿瘤类型	治疗方案	核心疗效指标	免疫微环境变化
高级别浆液性卵巢癌	NNMT 抑制剂 + PD-1 抗体	肿瘤体积缩小 85%，中位生存期延长 2.3 倍	CD8+ T 细胞浸润增加 4.7 倍，MDSCs 比例降低 68%
三阴性乳腺癌	NNMT 抑制剂 + PD-1 抗体	完全缓解率达 35%，远高于单药治疗（<5%）	肿瘤组织中 IFN-γ+ T 细胞比例提升 3 倍，免疫抑制因子分泌减少 72%
胰腺癌	NNMT 抑制剂 + PD-1 抗体	肿瘤生长抑制率达 78%，联合治疗组无进展生存期显著延长	胶原沉积减少，肿瘤微环境从 “免疫荒漠” 转变为 “炎症型”

 

      研究表明，NNMT 抑制剂通过重塑免疫微环境，解除 CAFs 介导的免疫抑制，使 PD-1 抗体能够更有效地激活抗肿瘤 T 细胞应答，二者形成“1+1>2”的协同效应。

3. 安全性与临床转化前景

      临床前安全性评估显示，NNMT 抑制剂单药及联合治疗的不良反应轻微，主要表现为轻度胃肠道反应，无严重肝肾功能损伤或血液毒性。这一结果为其快速推进至临床试验提供了重要保障。目前，多家制药公司已启动 NNMT 抑制剂的 IND 申报准备工作，首个联合 PD-1 抗体的临床试验预计在 2026-2027 年开展。

三、NNMT 靶向治疗的优势与应用前景

1. 核心技术优势

• 基质靶向，避免肿瘤异质性影响：NNMT 高表达于 CAFs 而非肿瘤细胞，降低了因肿瘤基因突变导致的治疗耐药风险；
• 双重调控，直击免疫抑制根源：同时干预代谢与表观遗传过程，从上游阻断 CAFs 介导的免疫抑制通路；
• 协同增效，提升免疫治疗响应率：与 PD-1/PD-L1 抗体、CAR-T 等免疫治疗手段联合，可显著增强疗效，尤其适用于免疫治疗不敏感的 “冷肿瘤”；
• 安全性高，组织特异性强：NNMT 在正常组织中低表达，减少了脱靶效应与系统性副作用。

2. 未来应用拓展方向

• 联合治疗优化：探索 NNMT 抑制剂与化疗、放疗、抗血管生成药物等的协同作用，构建多靶点、多层次的综合治疗方案；
• 生物标志物开发：血清可溶性 NNMT 或 CAFs 中 NNMT 表达水平可作为免疫治疗疗效预测标志物，指导精准治疗；
• 泛癌种治疗潜力：NNMT 介导的免疫抑制机制在多种实体瘤中高度保守，有望开发为 “广谱” 免疫治疗增效剂；
• 自身免疫病治疗：NNMT 抑制剂可能通过调节 CAFs 功能，为自身免疫病提供新的治疗策略。

四、挑战与展望

      尽管 NNMT 靶向治疗展现出巨大潜力，仍面临部分关键挑战：

1. 肿瘤特异性递送：需进一步优化抑制剂的靶向递送系统，提高 CAFs 富集效率，降低全身暴露；
2. 耐药机制研究：需深入探索 NNMT 抑制后可能出现的代偿通路，提前制定应对策略；
3. 生物标志物验证：需在大规模临床样本中验证 NNMT 表达与免疫治疗疗效的相关性，为患者筛选提供依据。

      随着 NNMT 抑制剂研发的不断推进与联合治疗策略的优化，这一 “代谢 - 表观 - 免疫” 轴靶点有望成为肿瘤免疫治疗的新支柱，为更多患者带来治愈希望。