孟德尔随机化 | Mendelian randomization
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什么是Mendelian randomization？研究背景？名称的由来？设计的初衷是什么？
Mendelian randomization的基本原理？
Mendelian randomization的应用场景？实例分析
什么是Mendelian randomization？研究背景？名称的由来？设计的初衷是什么？
基本背景
医学科研中，随处可见“关联性”研究。毫不夸张的说，关联性研究构成了医学科研的基础，比如经典的研究吸烟和肺癌的关系，以及十年前十分火热的全基因组关联研究（GWAS）。这些研究虽然“流于表面”，但为后续的机制探索和功能研究提供了最初的证据。随着医学科研的日渐深入，关联性研究开始饱受诟病，其中最大的槽点莫过于相关性并不等于因果关系。association ！= causality
正是由于这个原因，关联性研究提供的证据有限，有些时候由于“混杂因素”的存在，极有可能出现“虚假关联”。比如说，你小时候在院子里种了一棵桃树，随着时间的推移，你的个子在长，桃树也在变高，如果你说“我长桃树也长”是有关系的，这就落入了虚假关联的陷阱，因为在这里，时间是一个混杂因素。
基本问题
既然相关性不等于因果性，那么如果去探索医学科研中的“暴露”与“结局”之间的因果性呢？
队列虽好，却是可望不可及的。而更加省时省力的病例对照研究，受限于其研究设计，只能得到相关系，而无法得到因果性。为了解决这一问题，统计学家们就设计了孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）。
Mendelian randomization的基本原理？
名称由来
简单来说，MR是基于最基本的孟德尔遗传规律，即亲代的等位基因会随机分配给子代，而基因型决定表型（疾病当然也是一种表型）。
方法特点
此处基因型AA和aa决定了某种我们感兴趣的表型（可以看作是“暴露”，比如血液中维生素D的含量），“暴露”又进一步影响了我们关心的结局。由于基因型是先天的，在时间上必然领先于结局发生的时间，且它不受后天的环境等各种混杂因素的影响，因此能够作为研究暴露和结局因果关系的有力工具！
MR最大的优点在于遗传变异都是可以直接测量的，比如通过SNP芯片或者全基因组测序，而且不受外界环境的影响。遗传变异与“暴露”的因果关系一般是经过明确证实的。
基本的数学原理
待续~
Mendelian randomization的应用场景？实例分析
Circulating vitamin D concentration and risk of seven cancers: Mendelian randomisation study
这是发表在BMJ上的一篇MR研究，研究的是血清中循环维生素D含量与7种不同肿瘤的关系。我们以结直肠癌为例。其基本的思路大致如下：
我们的目的是研究X与Y的因果关系，即维生素D含量与结直肠癌的关系，此处我们不直接测量X（VitD含量），而是测量Z（SNP rs2282679和rs10741657）。Z已经明确证实与X相关（rs2282679与维生素D结合蛋白含量相关，rs10741657影响维生素D3向25（OH）D转化）。此处，需要测量的Z是几种不同的SNP，这些SNP一般是前人通过GWAS研究得到的，我们通过测量Z，观察Y，就可以得到X和Y的关系。但是，大家可能有个疑问，即便得到了X和Y的关联，如何去量化它呢？
方法有很多，其中最简单直接的是采用基因评分法。简单来说，就是以前人得到的SNP和X的关联（即OR值）作为每一个SNP的权重，然后构建一个X和Y之间的加权线性回归模型。或者使用Wald比值法先进行单个SNP的关联分析，然后再利用meta分析的思路将所有研究的SNP进行综合。不过这两种方法都要求所有SNP之间是完全独立的，连锁不平衡的SNP需要剔除掉。
MR的原理并不复杂，但是在实际操作中，还是需要注意几点，其中最重要的是找到合适的基因变异作为工具变量。该工具变量必须与我们关心的“暴露”明确相关且不能与混杂因素相关。此外，还要注意的是工具变量只能通过一条途径影响结局，即我们关心的“暴露”这条途径，而不能通过其他途径影响结局。
参考：
没有队列，也可以有“因果”——省时省力省钱的孟德尔随机化了解下 - 超级科普，本文部分copy了该文章。
MendelianRandomization: Mendelian Randomization Package - 有R包，跑一遍教程，理解程度会有本质提升。
A robust and efficient method for Mendelian randomization with hundreds of genetic variants - NC
有相关性就有因果关系吗，教你玩转孟德尔随机化分析（mendelian randomization ）- 实战
