Nature Genetics | 单细胞多组学揭示高危神经母细胞瘤化疗耐药新机制

关键词

单细胞多组学、神经母细胞瘤、化疗耐药性、肿瘤微环境、巨噬细胞

摘要总结

这篇文章是2025年4月发表在《Nature Genetics》杂志上的一篇研究，标题为“Longitudinal single-cell multiomic atlas of high-risk neuroblastoma reveals chemotherapy-induced tumor microenvironment rewiring”。文章通过整合单细胞RNA测序（snRNA-seq）、染色质可及性测序（snATAC-seq）和全基因组测序（WGS），探索了高危神经母细胞瘤化疗前后肿瘤微环境的动态变化，揭示了化疗诱导的肿瘤细胞状态重塑与巨噬细胞介导的促瘤信号轴，这对于开发靶向肿瘤微环境的联合治疗策略具有重要意义。

研究背景

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，高危患者5年生存率不足50%。其治疗失败与肿瘤异质性和微环境耐药密切相关。既往研究表明，肿瘤细胞存在肾上腺素能（ADRN）和间充质（MES）两种核心状态，但化疗如何动态调控细胞状态及免疫微环境仍不明确。

研究分析

研究团队对22例高危神经母细胞瘤患者的配对标（诊断时与化疗后）样本开展纵向分析，结合单细胞转录组、表观组和基因组数据，系统解析了化疗诱导的肿瘤细胞状态转变规律，并通过空间蛋白组和小鼠模型验证了关键分子机制。

研究结果

  1. 肿瘤细胞状态与预后关联：

    • 化疗后ADRN增殖型细胞减少，分化型神经元样（ADRN-calcium/dopaminergic）细胞增加；间充质（MES）细胞比例与化疗反应负相关。

    • 诊断时高增殖/代谢活性细胞（ADRN-proliferating、Interm-OXPHOS）预示不良预后，而分化型细胞与生存率正相关。

  2. 巨噬细胞表型转变：

    • 巨噬细胞亚型在化疗后发生显著变化，促肿瘤生长的巨噬细胞亚型比例增加。

    • 化疗后促血管生成（VCAN+）、免疫抑制（C1QC+SPP1+）巨噬细胞显著扩增，促炎（IL18+）亚群减少。

    • 空间组学发现巨噬细胞通过HB-EGF–ERBB4轴激活肿瘤ERK信号，促进增殖并诱导化疗后ADRN-MES状态转换。

  3. 表观调控机制：

    • ADRN增殖状态依赖MAZ/CTCF调控的增强子网络（如EZH2），MES状态由AP-1转录因子驱动。

亮点与局限

亮点：

  • 首次构建高危神经母细胞瘤化疗前后的单细胞多组学动态图谱，揭示微环境重塑的时空规律。

  • 发现巨噬细胞-肿瘤细胞互作新靶点HB-EGF–ERBB4，为联合免疫治疗提供依据。

局限：

  • 样本量有限，可能影响结果的普适性，且仅关注诱导化疗阶段，未覆盖全程治疗。

  • 研究主要集中在肿瘤和免疫细胞的相互作用，未深入探讨其他细胞类型的作用。

公开数据

posted @ 2025-04-14 22:16  橙子牛奶糖  阅读(119)  评论(0)    收藏  举报