可行性的膜渗透性计算：纯脂质双层膜和哺乳动物细胞膜对短链醇的渗透性研究

青青河畔草，郁郁园中柳。
盈盈楼上女，皎皎当窗牖。
娥娥红粉妆，纤纤出素手。
昔为倡家女，今为荡子妇。
荡子行不归，空床难独守。

说这么几句定场诗，起到解乏的作用（笑）。很久没有看过自然科学相关的文章了，遂记下此篇。阅读文章时的疑惑与试解也一并录入，以便日后翻阅。倘若能助君一二，乃小生之荣幸。如意转载，请君自便。

Affordable membrane permeability calculations: Permeation of short-chain alcohols through pure-lipid bilayers and a mammalian cell membrane

可行性的膜渗透性计算：纯脂质双层膜和哺乳动物细胞膜对短链醇的渗透性研究

纯脂质双层膜

图一，脂质双层膜示意图，[图源](https://en.wikipedia.org/wiki/Lipid_bilayer)

目录

摘要

摘要

从第一型原理出发计算膜结构对小分子的渗透能力为先导化合物的渗透特性计算提供了一种解决方法，该方法可以被应用于药物发现和药物合成之中。渗透事件的模拟计算需要用到膜结构的分子模型，分子模型的选择不仅会影响计算的渗透效率结果，还会影响到药物试验中模拟肠道被动渗透的细胞系实验测试手段(its relation to the experimental measurements commonly performed in pharmaceutical settings with a variety of cell lines capable of mimicking intestinal passive permeation)。由于参数采样便利，常规的对膜渗透的数值模拟采用对单层脂质膜建模的策略。为检验膜结构的不均一性对小分子渗透带来的影响，我们检验了六种不同的脂质膜对乙醇的渗透性，并对比了所得自由能和扩散系数与具有26种组成结构的哺乳动物细胞模型的自由能和扩散系数。我们的结果表明膜结构的渗透性部分依赖于脂质的组成，小磷酸氨基乙醇和大磷酸集团（small phospho-ethanolamine and the large phosphocho)的渗透性相差不超过一个数量级。短链醇和长链醇的计算结果和实验结果也极其接近。毫秒级的单层脂质膜的精确自由能计算为膜渗透预测提供了一种估计方法。我们通狗自由能微扰对渗透自由能进行建模。基于块自扩散（bulk self-diffusion）的扩散特性计算没有明显的精度损失。我们提出的数值方法可以无缝扩展到其他基质的膜渗透计算，使得扫描大范围的渗透性估计成为可能。

先导化合物
lead compound, 先导化合物，在只要工业中被制造用于进一步结构改造和修饰。

1 介绍

脂质膜的作用是保持活细胞内的化学环境。脂质膜的疏水内核对于很多水溶性物质来说是一种自由能势垒，大部分生命必须的分子和离子的输运都以通道和转运子(transporters)代表的膜上蛋白控制。相对的，被动扩散机制是主要的以氧气和二氧化碳为代表的新陈代谢和以一氧化氮，硫化氢代表的信号气体(signaling gases) 的转运机制。内源性类固醇(endogenous steroids) 同样依赖被动扩散。因而，被动扩散不仅可以被应用于小分子药物和其他外源性物质进入细胞，还在于膜间蛋白输送严格依赖于膜间蛋白的种类和物理化学性能。所以被动膜扩散在药物抵达细胞发挥作用的过程中非常有用，直接影响药物吸收，细胞的生物活性和药物在生物体内的分布。提前排除渗透性差的药物可以减少研发损失。

常见的预测膜被动渗透性能的方法是基于化学结构在原子尺度下的分子动力学模拟（Molecular Dynamics）。

Molecular Dynamics
Molecular Dynamics 在 1994年由Marrink 在 Simulation of Water Transport through a Lipid Membrane 提出，参考Molecular Simulation of Nonfacilitated Membrane Permeation, Link Between Membrane Composition and Permeability to Drugs.