空间转录组中的线性降维与细胞类型推断

🧠 空间转录组中的线性降维与细胞类型推断：算法总结与比较分析

---

🔍 一、核心任务拆解

✅ 空间转录组中的两个关键分析目标：

1. 线性降维：压缩 spot 表达数据 → 探索数据结构或构建空间因子
2. 细胞类型推断：从混合 spot 表达中推断出每种细胞类型的空间分布

这两类任务各自有不同的算法适配方案，也存在交集与转换空间（如 NMF 可兼顾降维与部分细胞丰度估计）。

---

📐 二、线性降维方法比较

方法	核心原理	是否非负	可解释性	是否稀疏	空间组学适配性	限制
PCA	方差最大，线性正交变换	❌	中	❌	初步探索	不保非负，主成分含义混杂
NMF	非负矩阵分解	✅	✅ 高	✅	✅ 主力方法	参数调优敏感
ICA	独立成分分解	❌	✅	✅	早期少量应用	噪音敏感，难收敛
FA（因子分析）	基于协方差建模的隐因子提取	❌	中	❌	学术探索为主	解释能力弱于 NMF

✅ 结论：空间组学/邻域组成分析中，NMF 是最推荐的线性降维方法，因其：

• 输出稀疏、非负的空间“成分”
• 可生物学解释，如 CAF 周围富集 T/B 的成分代表“免疫型邻域”

---

🧬 三、细胞类型空间推断方法主流算法

方法	是否监督	是否依赖 scRNA 参考	是否考虑空间结构	是否提供丰度矩阵	优势	典型工具
NMF	❌ 无监督	❌	❌	部分（后注释）	高可解释性、成分学习强	NMF R/Python
Cell2location	✅ 有监督	✅	✅	✅	拟合精度高、Bayesian建模	cell2location + scVI
Stereoscope	✅ 有监督	✅	❌	✅	Poisson建模，速度快	stereoscope
RCTD	✅ 有监督	✅	❌	✅	二分类拟合，适合清晰结构组织	RCTD R package
Tangram	✅ 有监督	✅	✅	❌ (权重回归)	支持空间图谱映射	Tangram PyTorch
SPOTlight	✅ 半监督	✅ (scRNA参考 + marker)	❌	✅	NMF+Marker权重指导	SPOTlight R package

✅ 结论：

• Cell2location 是当前主流空间细胞类型映射方法，因其结合了：
  • Bayesian非负模型
  • scVI 跨批次归一化
  • 空间结构先验
• 可输出每个 spot 中所有参考细胞类型的精确丰度估计

---

🔄 四、Cell2location 与 NMF：深度比较

✅ 共同点（你已总结得很好）：

• 均以spot 为单位进行分解建模
• 都可视为：混合表达 = 组成 × 权重
• 都要求非负性，结果更具生物学可解释性

❗️关键差异补充：

维度	NMF	Cell2location
是否监督	❌ 无监督	✅ 有监督（参考数据驱动）
输出是否为真实细胞类型	❌（需后注释）	✅（直接为细胞类型）
数学框架	$V ≈ WH$ 线性代数	Gamma + NegativeBinomial + 回归先验（Bayes）
能否区分近似亚型	❌ 成分可能混合	✅ 可区分 Treg vs CD8+ 等亚型
是否适合跨样本统一建模	❌（不考虑 batch）	✅（通过 scVI 校正，多个切片联合建模）

---

🔧 五、建议组合与分析策略

目的	推荐方案
初步探索空间异质性	✅ NMF（快速学习空间成分）
推断真实细胞类型空间分布	✅ Cell2location（基于参考的定量估计）
校正跨样本批次差异	✅ scVI + Cell2location
解释 NMF 得到的成分是否为已知细胞类型	✅ 比较 NMF 的 W 与 Cell2location 的丰度矩阵

📌 建议策略：先用 NMF 提取空间隐结构 → 再用 Cell2location 进行细胞类型定位，若 NMF 中存在无法注释成分，可推测为 未知细胞状态/混合亚型。

---

🧪 六、补充建议：方法整合图

空间表达矩阵 V
       ↓
    NMF (无监督)
     ↓       ↓
 成分W     H因子注释
            ↓
   粗略空间结构 + 高解释性

----------------------------------------

scRNA + 空间表达
       ↓
    Cell2location (有监督)
       ↓
 每个spot的细胞丰度估计（真实 cell types）

---

✅ 七、最终总结对照表

维度	PCA	NMF	Cell2location
是否降维	✅	✅	❌（解构）
是否监督	❌	❌	✅
非负性	❌	✅	✅
可解释性	❌ 一般	✅ 高	✅ 高
输入类型	任意表达矩阵	非负矩阵（如比例/表达）	空间表达 + scRNA参考
是否输出细胞类型	❌（需后注释）	❌（成分 → 需人工注释）	✅（直接细胞类型）
跨样本能力	❌ 无	❌	✅（scVI统一参考空间）

---