从原子模拟到机器学习：单克隆抗体研究的物理方法如何破解稳定性与聚集难题？

        在单克隆抗体（mAb）的研发与应用中，“稳定性” 与 “聚集风险” 是贯穿始终的核心挑战 —— 无论是治疗性抗体的制剂开发，还是抗体药物偶联物（ADC）的活性维持，都需要从分子层面解析染色质的动态变化与相互作用。而基于物理的研究方法，正是打开这一黑箱的关键钥匙，其中全原子分子动力学（MD）模拟与机器学习（ML） 的协同与互补，已成为当前研究的主流范式。

        MD 模拟的核心价值，在于能以原子级分辨率追踪 mAb 的动态行为。例如，它可直接揭示天冬氨酸消旋、天冬酰胺脱酰胺等化学修饰如何破坏 mAb 的天然构象，进而导致蛋白质降解；在热稳定性研究中，MD 模拟还能解析重链可变区（VH）与轻链可变区（VL）的相对取向，以及天然相互作用对维持 mAb 结构稳定的关键作用。更重要的是，MD 模拟并非孤立的计算工具 —— 当它与实验结合时，还能解锁更精细的分子机制：比如通过模拟 Fc 段与 Fcγ 受体的相互作用，研究者发现糖链结构的微小变异会直接影响抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应，这为糖基工程优化 mAb 功能提供了明确靶点。

 

        不过，MD 模拟的 “高分辨率” 也伴随着 “高计算成本”—— 对大量 mAb 变体的稳定性预测，往往需要消耗巨大的算力。此时，ML 方法便展现出优势：以 mAb 序列和 Rosetta 蛋白质能量函数参数为输入，ML 模型可快速预测热稳定性，效率远超传统 MD 模拟。但二者的选择并非 “非此即彼”：ML 的局限性在于 “依赖训练数据”，若目标 mAb 序列超出训练集覆盖范围，预测准确性会大幅下降；而 MD 模拟虽慢，却能扩展至任意序列，只是其结果可靠性受限于势能函数的准确性。因此，实际研究中常需根据 “计算成本”“序列新颖性”“结果分辨率需求” 三者权衡 —— 例如，初步筛选大量变体时用 ML 缩小范围，针对关键候选体再用 MD 模拟验证分子机制。

        除了稳定性，mAb 的黏度与聚集特性也是制剂开发的痛点 —— 高黏度会导致给药困难，聚集则可能引发免疫原性。物理方法在这一领域的突破，体现在 “多技术协同” 上：早期 MD 模拟已能计算胶体性质（如优先相互作用系数 Γ23），而近期将 MD 与 ML 结合，不仅实现了 Γ23 值的精准预测，还能定位 “降低黏度的突变位点”。更关键的是，MD 模拟能提供 ML 无法触及的分子细节 —— 比如它可模拟 mAb 的 “部分解折叠状态”，而这类状态正是聚集的重要诱因。这一细节对制剂优化至关重要：通过明确聚集的源头，研究者可针对性设计辅料或缓冲液，从根本上抑制聚集发生。

        从原子级的动态模拟到大数据驱动的机器学习，物理方法正为 mAb 研究构建 “从机制解析到应用优化” 的完整链条。无论是破解稳定性难题，还是调控黏度与聚集，这些工具都在帮助研究者跳出 “试错实验” 的局限，以更精准的方式推动 mAb 从实验室走向临床。