STTT | 中国科学技术大学翁建平组综述蛋白质翻译后修饰与代谢性疾病发生

 

景杰生物 | 报道

 

近年来，非传染性疾病(noncommunicable diseases，NCDs)的高发，成为世界范围内的公共卫生问题。因代谢功能异常引发的代谢性疾病是NCDs最为常见的类型，包括糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、高脂血症等。这些代谢性疾病患病率逐年攀升，影响所有年龄段的人，严重时危及生命。了解代谢性疾病的发病机制，有助于我们寻找新的治疗靶点，开发新的临床治疗药物。 蛋白质翻译后修饰（Post-translationalmodification, PTMs）是指蛋白质在酶的作用下进行的翻译后加工过程，通过改变蛋白质的理化性质从而调节蛋白质的活性、定位、折叠、以及蛋白与其他生物大分子间相互作用。目前，随着研究深入，磷酸化、乙酰化、泛素化、糖基化、甲基化以及各种新型酰化修饰等陆续成为被大家所熟知的的重要PTMs，而这些PTMs的异常发生已被大量研究证实与代谢疾病有关。 近日，中国科学技术大学翁建平教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=39.3)发表题为“Targeting protein modifications in metabolic diseases:molecular mechanisms and targeted therapies”的长篇综述。该综述深入介绍了磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、SUMO化、糖基化、氧化还原修饰和新型酰化修饰等蛋白质翻译后修饰在多种代谢疾病的生理过程或疾病进程中的功能多样性及其发生机制，并针对这些翻译后修饰的蛋白干预药物在临床中潜在应用的最新进展展开讨论。

 

 

近年来，国际权威组织统计，全球糖尿病、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肥胖等代谢疾病患病率逐年攀升，并且青年人群中代谢疾病的发病率和住院率也有所增加。PTMs通过引入磷酸基、甲基、乙酰基和糖基等官能团来动态调节蛋白质的活性、定位和分子间的相互作用。而翻译后修饰动态调控的信号通路是否能够成为靶向治疗代谢性疾病的新靶点，正成为近年来的研究热点领域。为了更好的预防和治疗代谢性疾病，在本文中，作者首先详细介绍了不同PTMs的原理和机制，随后系统地回顾和概述了不同类型的翻译后修饰参与部分代谢性疾病途径的最新进展。

 

图1 代谢性疾病中的PTMs

 

1. PTMs与糖尿病 糖尿病类型众多，包括I型糖尿病、II型糖尿病以及妊娠糖尿病等。在对糖尿病的研究中发现，其与心血管疾病的发展进程也密切相关。糖尿病的病理生理过程由多重因素决定，这其中就包括由PTMs调控的信号级联反应。例如，各种激酶和磷酸酶调节葡萄糖刺激的胰岛β细胞的胰岛素分泌。PTMs可以连接糖异生、TCA循环和糖酵解，从而影响β细胞的活性和功能。例如，新型酰化修饰中的乙酰化由乙酰转移酶和去乙酰化酶调控，目前已证实年轻人成熟期糖尿病与组蛋白乙酰转移酶HAT和去乙酰化酶HDAC有关。

 

图2 PTMs与糖尿病的关联

 

2. PTMs与肥胖 热量的过量摄入导致脂肪组织过度积累，进而引发肥胖，甚至引发糖尿病或者心血管疾病。在与肥胖相关的代谢性疾病中，与肥胖相关的酶或细胞因子的活性受到PTMs的调控。高脂肪和高葡萄糖水平可以触发胰腺β细胞分泌胰岛素和一系列激酶发生PTMs，进而生成脂肪酸，后者被脂肪组织吸收诱导肥胖。研究表明，蛋白质乙酰化与肥胖尤其相关。乙酰化是葡萄糖代谢、TCA循环和脂肪酸代谢等多种代谢途径的组成部分。HDAC家族蛋白可调控机体产热，从而抑制脂肪的消耗。

 

 

图3 PTMs与肥胖发病的关联

 

3. PTMs与脂肪肝 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特点是脂肪堆积在肝脏，多种内源性和外源性刺激可导致蛋白质翻译后动态异常修饰，从而引起慢性肝病。近期，在新发现的脂肪肝信号通路中，多个蛋白被证实存在修饰位点，通过关键底物如ACC，SREBPs、GPAT和FXR的磷酸化、乙酰化或SUMO化来调节脂质合成，脂肪分解和脂肪酸β-氧化。例如，Snail1可募集HDAC1/2以诱导H3K9和H3K27去乙酰化，从而抑制脂肪生成。脂肪肝与PTMs相互作用的具体分子机制，成为目前亟需阐明的科学问题。

 

图4 PTMs与脂肪肝的关联

 

4. PTMs与高脂血症 高脂血症指的是血液中脂肪和脂质水平异常升高，进而引发冠心病、心梗等心血管疾病，其原因是脂质的过量摄入和合成或分解代谢不足。然而，对于调节脂质代谢的PTMs，目前尚未完全解析，不同的PTMs通过不同的机制在调节脂质平衡中发挥的具体作用仍需进一步探讨。在肝脏新生脂肪生成期间，大量底物蛋白发生PTMs，如磷酸化(AMPK)、去乙酰化(SIRT1/2/6)、甲基化(EZH2，PRMT5)、泛素化(FBW7，ASGR1)、SUMO化(SUMO1，SENP1，UBC9，PIAS1)和ADP核糖基化(PARP2)。例如，SIRT1促使SREBP1c去乙酰化，进而引起SREBP1c泛素化降解，抑制脂肪酸和胆固醇合成。SENP1通过去SUMO化提高低密度脂蛋白受体的表达，有助于降低血液中LDL的浓度，从而减少高脂血症的风险。

 

图5 PTMs与高脂血症的关联

 

5. PTMs与动脉粥样硬化 动脉硬化可由多种因素引起，例如基质变化、脂质代谢异常（高脂血症）、血管改变、慢性炎症、内皮功能障碍、泡沫细胞形成、血流动力学应力和血液凝固等。有研究表明，脂质代谢异常可导致内皮功能障碍，进一步促进巨噬细胞和血管平滑肌细胞（VSMC）形成泡沫细胞，最终导致动脉粥样斑块的形成。PTMs影响蛋白质的结构和生物学特性，并导致病理过程生成。例如，新型酰化修饰：乙酰化主要是通过调节组蛋白和核蛋白的乙酰化和去乙酰化来影响动脉粥样硬化的过程。

 

 

图6 PTMs与动脉粥样硬化的关联

 

除上述的乙酰化外，本文还阐述了在心血管疾病中，发现如乳酰化、巴豆酰化、β-羟基丁酰化等新型酰化修饰的存在，这也提示我们新型酰化修饰在代谢疾病中具有不可忽视的作用，为代谢疾病与PTMs的研究指明新方向。 最后，本文针对翻译后修饰相关抑制剂或激动剂的名称、作用机制、研发状态等进行了分类总结。其中对于磷酸化、泛素化、SUMO化的药物研究较为广泛，也为后续其他新型修饰的研究提供思路。截至目前，已有多种抑制剂进入到II/III期临床，这些突破性进展都预示了翻译后修饰在转化医学领域的巨大应用潜力！

图7 PTMs抑制剂的临床试验进展汇总

 

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参考文献 Wu X, et al. 2023.Targeting protein modifications in metabolic diseases: molecular mechanisms and targeted therapies. Signal Transduct Target Ther.

 

 

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