有机合成
关键反应
偶联反应
有机金属化合物::Wurtz 反应
\(\ce{RX + 2 Na -> RNa + NaX}\)
\(\ce{RNa + RX -> R-R + NaX}\)
- R-K > R-Na > R-Li > R-Mg > R-Al > R-Zn > R-Cu > R-Hg
过渡金属催化::Heck 反应
\(\ce{R-X + \substack{\ce{H}\\\phantom{|}\\\ce{H} }\substack{\diagdown\\\diagup}=\substack{\diagup\\\diagdown}\substack{\ce{CH3}\\\phantom{|}\\\ce{Z\phantom{H.} } } ->[Pd(OAc)2,\ PPh3][B:] \substack{\ce{R}\\\phantom{|}\\\ce{H} }\substack{\diagdown\\\diagup}=\substack{\diagup\\\diagdown}\substack{\ce{CH3}\\\phantom{|}\\\ce{Z\phantom{H.} } } + HB}\)
- R 为芳基、烯基；
- X 为 Br、I、OTf；
- Z 为 H、R、Ar、CN、 CO2R、OAc、NHAc 等
加成反应
碳碳重键::卡宾
\(\ce{CH2=CH-CH2Cl ->[:CCl2] \substack{\ce{CH2-CH}\\\ce{\diagdown\ \ \diagup}\\\ce{C}\\\ce{\diagup\ \ \diagdown}\\\ce{Cl\quad Cl} }\substack{\ce{-CH2Cl}\\\phantom{|}\\\phantom{|}\\\phantom{|}\\\phantom{|}} }\)
- 可分解 乙烯酮 或 重氮化合物 制备卡宾：
- \(\ce{R2C=C=O ->[光] R2C: + CO}\)
- \(\ce{R2\overset{-}{C}-\overset{+}{N}#N ->[光] R2C: + N2}\)
- 可使用 \(\alpha\)-消去反应 制备卡宾：
- \(\ce{HCCl3->[t-BuOK(or\ KOH)] Cl2C: + HCl}\)
- 可将 烯酮 或 碳碳三键 等（\(\ce{C#C,\ C#N}\)）物质先转换为双键（\(\ce{C=C,\ C=N,\ C=P,\ N=N}\)），再和卡宾反应：
- \(\ce{CH2=CH-\overset{\underset{||}{O} }{C}-CH3 ->[Zn/Cu][CH2I2] ▷-\overset{\underset{||}{O} }{C}-CH3}\)
- \(\ce{N2CHCO2C2H5 + HC#CH ->}\ \left.\tiny^|\right.\!\!\!\!▷\ce{-CO2C2H5}\)
碳碳双键::硫叶立德
\(\ce{\substack{\diagup\!\!\!\!\!\!\diagup\diagdown\diagup\!\!\!\!\!\!\diagup\diagdown}\substack{\phantom{|}\\\ce{COOEt} } ->[O=\overset{|}{\underset{|}{S} }=][DMSO] \underset{\overset{}{(59\%)} }{\substack{\diagup\!\!\!\!\!\!\diagup\diagdown} ▷\substack{\ce{-COOEt} } } + \underset{(3\%)}{▷\!\!\substack{\diagdown\diagup\!\!\!\!\!\!\diagup\diagdown}\!\!\substack{\phantom{|}\\\ce{COOEt} } } }\)
- 当烯烃的碳-碳双键带有吸电子基时，烯烃被活化，硫叶立德（\(\substack{\ce{R_1}\\\phantom{.}\\\ce{R_2}}\substack{\diagdown\\\diagup}\substack{+\\\ce{S}\\\phantom{|} }\substack{\ce{-\phantom{}} }\substack{-\\\ce{C}\\\phantom{|}}\substack{\diagup\\\diagdown}\substack{\ce{R_3}\\\phantom{.}\\\ce{R_4}}\)）与双键的加成反应才较易进行
- 氧化硫叶立德（\(\substack{\ce{Me}\\\phantom{.}\\\ce{Me}}\substack{\diagdown\\\diagup}\substack{\phantom{|}\\+\\\ce{S}\\||\\\ce{O} }\substack{\ce{-\phantom{}} }\substack{-\\\ce{C}\\\phantom{|}}\substack{\ce{H2}}\)）与α,β-不饱和酮、腈、异腈、砜、硝基化合物等作用生成环丙烷衍生物，而孤立的碳碳双键、三键不受影响
消除反应
热消除::羧酸酯
\(\ce{-\overset{\underset{||}{O} }{C}-O-\overset{|}{\underset{|}{C} }-\overset{|}{\underset{|}{C} }H ->[500^\circ C] -\overset{\underset{||}{O} }{C}-O-H + \substack{\diagdown\\\diagup}=\substack{\diagup\\\diagdown} }\)
- 环状过渡状态机理，顺式消除
热消除::氧化叔胺
\(⎔\substack{\diagup\\\diagdown}\substack{\phantom{|}\\\phantom{|}\\\phantom{|}\\\phantom{|}\\\ce{N(CH3)2}\\\downarrow\ce{\phantom{(CH3)} }\\\ce{O\phantom{(CH3)} } }\ce{->[\Delta]⎔\substack{=} }\)
- 反式产物为主
缩合反应
Mannich 缩合
\(\ce{-H + HCHO + HN-\phantom{} -> -CH2N- + H2O}\)
- 醛与含有活泼α-H的化合物及氨、伯胺或仲胺同时进行缩合
Perkin 缩合
\(\ce{ArCHO + (RCH2CO)2O ->[RCH2COOK][\Delta] ArCH=C(R)CO2H + RCH2CO2H}\)
- 亲核加成机理
重排反应
碳原子到杂原子::Beckmann 重排
\(\ce{\substack{\ce{R_1}\\\phantom{.}\\\ce{R_2}}\substack{\diagdown\\\diagup}\substack{\ce{=O} } + \substack{\ce{H2NOH.HCl} } -> \substack{\ce{R_1}\\\phantom{.}\\\ce{R_2}}\substack{\diagdown\\\diagup}\substack{\ce{=N-OH} } ->[H2SO4] \substack{\ce{R_1}\\\phantom{.}\\\ce{R_2NH}}\!\!\!\substack{\diagdown\\\diagup}\substack{\ce{=O} } }\)
- 醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下发生分子内重排生成相应的酰胺
碳原子到杂原子::Baeyer-Villiger 重排
\(\ce{\substack{\ce{R_1}\\\phantom{.}\\\ce{R_2}}\substack{\diagdown\\\diagup}\substack{\ce{=O} } + \substack{\ce{CH3-\overset{\underset{||}{O} }{C}-O-OH } } ->[H+] \substack{\ce{\ \ \ R_1}\\\phantom{.}\\\ce{R_2O}}\substack{\diagdown\\\diagup}\substack{\ce{=O} } }\)
- 官能团转化、环扩张
逆合成分析
逆合成分析法 是有机合成路线设计最简单、最基本的方法
- 将复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级分解成若干简单的合成问题
- 最终形成由简到繁的复杂分子合成路线
有机合成的基本反应
构建碳链和形成碳环（即 碳骨架的构建）是有机化合物合成过程中最基本的任务。主要包括：
- 离子反应：亲核试剂（电子给予体）与亲电试剂（电子接受体）的结合
- 自由基反应
- 双烯合成反应
合成子
合成子 是目标分子切断后产生的假想的分子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应反应中的一个中间体
合成等价物：具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价体。切断后的分子碎片需要有适当的反应将其连接回原来的分子，并且这些分子碎片要有合适的试剂作为其合成等价物
根据电性分类：
- 受电子合成子 (\(a\)-合成子)：接受电子的合成单元
- 给电子合成子 (\(d\)-合成子)：给出电子的合成单元
- 自由基合成子 (\(r\)-合成子)
根据反应中心碳原子与官能团的相对位置：\(a^n\) 或 \(d^n\) 合成子
- \(a^1\) (或 \(d^1\)) 表示官能团本身所处的碳原子是活性的
- \(a^2\) (或 \(d^2\)) 表示与官能团相邻的 \(C^2\) 是活性的
- \(a^0\) (或 \(d^0\)) 表示官能团上的杂原子是活性的
- \(n\) 值表示反应中心碳原子与官能团间的相对位置
有效性：作为合成子必须在合成中是有效的，即分子拆开后在有机合成中确实有效的碎片
常见的合成子及合成等价体
\(d\)-合成子：
| 合成子 | 合成等价体 |
|---|---|
| 烷基负离子 如 \(\ce{R^-}\) |
其合成等价体通常由相应的卤代烃与金属反应制备 (如 \(\ce{RLi}\), \(\ce{RMgX}\)) |
| \(d^0\)-合成子 如 \(\ce{CH_3S^-}\) |
合成等价体有 \(\ce{CH_3SH}\) |
| \(d^1\)-合成子 | 1. \(\ce{HCN}\), \(\ce{CH_3NO_2}\) 在碱性条件下可作为 \(d^1\) 合成子的合成等价体 2. 其他如 \(\ce{CH_3SOCH_3}\), \(\ce{CH_3SO_2CH_3}\), \(\ce{R_3SiCH_2Cl}\), \(\ce{Ph_3P^+-CH_2RX^-}\), 硫代缩醛等 3. 末端炔烃负离子 (如 \(\ce{R-C#C^-}\))：由炔烃与强碱反应得到 |
| \(d^2\)-合成子 | 不饱和吸电子基团的 \(\ce{\alpha-H}\) 在碱性条件下易形成 如 \(\ce{RCH2CHO}\), \(\ce{RCH2COPh}\), \(\ce{RCH2CO2Et}\), \(\ce{CH2(CO2Et)2}\) 等的负离子 |
\(a\)-合成子：
| 合成子 | 合成等价体 |
|---|---|
| \(a^0\)-合成子，如 \(\ce{Me_2P^+}\) | 合成等价体有 \(\ce{Me_2PCl}\) |
| \(a^1\)-合成子，如 \(\ce{R^+}\) | 合成等价体有 \(\ce{R-X}\), \(\ce{CH3HSO4}\), \(\ce{Me2SO4}\), \(\ce{RSO_3R'}\), \(\ce{Me3OBF4}\) 羰基化合物 (如 \(\ce{RCHO}\), \(\ce{RCOR'}\)) |
| \(a^2\)-合成子，如 \(\alpha\)-卤代羰基化合物 |
合成子的极性转换
极性转换 是指导致合成子类型改变的过程，例如将 \(a\)-合成子的等价体转换为 \(d\)-合成子的等价体，或反之。这可以通过改变反应中心碳原子的极性或迁移反应中心碳原子的位置来实现
方法：
- 杂原子的交换：通过交换合成试剂分子内的杂原子，使 \(a\)-合成子转换为 \(d\)-合成子，如 \(\ce{RCH_2Cl (\delta^+) -> RCH_2M (M = Mg, Cu; \delta^-)}\)
- 杂原子的引入：如格氏试剂的制备 (\(\ce{R-CH_2-X |\delta^+| -> R-CH_2-MgX |\delta^-|}\) )；烯烃氧化成环氧乙烷
- 碳片段的引入：如芳香醛与氰氢酸加成，使醛基碳原子的极性发生逆转，\(\ce{ArCHO a^1 -> ArCH(OH)CN d^1}\)
逆合成分析的基本术语和方法
- 目标分子：欲合成的分子
- 切断：将目标分子按一定方式切成片段，这些片段应能通过已知化学反应重新连接。切断部位用波浪线或双斜线表示，从分子碎片到合成等价体用虚箭头表示
- 转换：逆向分析时，结构上的每一步变化，用双线箭头 (\(\Rightarrow\)) 表示
- 合成：从原料出发，经若干化学反应得到目标分子的过程，每一步称为 反应，用单线箭头 (\(\rightarrow\)) 表示
- 官能团转换：将目标分子中的官能团借助适当反应转变成另一种官能团
- 官能团连接
- 重排
- 官能团添加：为活化某位置而人为加入官能团
- 官能团消除：为逆合成分析需要而去掉官能团
分子拆分法
步骤：
- 分析目标分子的结构特点
- 找出目标分子中可通过适当反应形成的化学键
- 切断，产生较简单的分子片段
- 对分子片段重复前面步骤，直至得到最简单的合成子（起始物料, Starting Material, SM）
原则：
- 合理的切断依据：切断应以合理的反应机理为依据，切断后要有较好的反应将其连接
- 最大程度简化原则：选择使合成路线最短的切断方式
- 原料易得原则：选择合成步骤少、产率高、原料易得的方案
技巧：
- 优先考虑碳骨架的形成
- 联想官能团的形成：不同的成键反应需要不同的官能团
- 碳-杂键的部位优先切断
- 目标分子活性部位应先切断
- 添加辅助基团后切断：添加的官能团在正向合成时应易于除去
- 回推到适当阶段再切断：若直接切断困难，可先进行FGI、CON或REARR等转换
典型分子的拆开
| 分子类型 | 拆开策略与常见反应 |
|---|---|
| 醇分子 | 逆向还原 (如来自 RCOOH, RCOOR', 醛酮)；逆向格氏反应 (如来自 R-MgX + 醛酮)；逆向卤代烃水解 (来自 RX) |
| \(\alpha\)-羟基羰基化合物 | \(\alpha\)-羟基酸：先FGI转为氰醇再切断 (如 RCH(OH)COOH \(\Rightarrow\) RCH(OH)CN \(\Rightarrow\) RCHO + HCN)。 \(\alpha\)-羟基酮：可逆向为酮 + 端炔烃，或逆向Acyloin缩合 (来自酯)。 |
| 邻二醇 | 可由烯烃氧化制备 (如 \(\text{OsO}_4\), \(\text{KMnO}_4\))；对称邻二醇可由酮的Pinacol偶联制备。 |
| \(\beta\)-羟基羰基化合物 | 逆向羟醛缩合 (如 RCH(OH)CH\(_2\)COR' \(\Rightarrow\) RCHO + CH\(_3\)COR')。 |
| \(\alpha,\beta\)-不饱和醛或酮 | 先逆向为\(\beta\)-羟基羰基化合物，再逆向羟醛缩合 (如 RCH=CHCOR' \(\Rightarrow\) RCH(OH)CH\(_2\)COR' \(\Rightarrow\) RCHO + CH\(_3\)COR')。 |
| 1,3-二羰基化合物 | 逆向Claisen酯缩合 (如 RCOCH\(_2\)COOR' \(\Rightarrow\) RCOOR' + CH\(_3\)COOR')。 |
| 1,4-二羰基化合物 | 中间切断，一半提供活泼氢，一半提供卤原子 (如 Stork烯胺烷基化)。逆向\(\alpha\)-卤代酮 + 烯醇负离子。 |
| 1,5-二羰基化合物 | 逆向Michael加成 (如 RCOCH\(_2\)CH\(_2\)COR' \(\Rightarrow\) RCOCH\(_3\) + CH\(_2\)=CHCOR')。 |
| 1,6-二羰基化合物 | 逆向环己烯衍生物的氧化断裂 (如臭氧化反应)。 |
| 内酯化合物 | 先开环为羟基酸，再根据具体结构 (如1,2-二氧代、1,3-二氧代等) 进行拆分。 |
合成问题的简化
简化合成路线的方法包括：
- 使用分子的 对称性
- 利用分子的 重排反应
- 借用天然化合物或其它易得的化合物分子中的部分结构（半合成）
- 同时形成两个以上的键或官能团
- 有类似化合物的合成法可以模拟
利用分子对称性简化合成路线
对称分子是指有对称面的分子。利用对称性可以将一个大分子的合成简化为合成其对称单元，然后通过偶联等方式得到目标分子
潜对称分子的合成
潜对称分子 原来没有对称性，但却能回推为对称分子，进而可以使问题简化
模拟化合物的应用
对于复杂的化合物，特别是关键部位难以合成时，可以借鉴前人的工作，为目标分子难于合成的结构部分找到可模仿的对象，进行模拟，寻求难点突破
平行-连续法（会集法）
与“连续法”（一步步增加目标分子的一个新部分）相比，平行-连续法 是分别合成目标分子的主要部分，并使这些部分在接近合成结束时再连接在一起。这样通常总收率更高，且目标分子的不稳定部分被包含在较小的单元中
反应的选择性
在有机合成中，反应的选择性一般包括 化学选择性、区域选择性 和 立体选择性
- 化学选择性：不同官能团或处于不同化学环境中的相同官能团，在不利用保护或活化基团时由化学反应活性差异而产生的区别反应的能力。例如，用 \(\ce{LiAlH4}\) 或 \(\ce{NaBH4}\) 可以还原羰基而不还原碳碳双键
- 区域选择性：反应试剂定向地进攻作用物的某一位置，而对其它位置上相同的官能团不发生作用，从而生成指定结构的产物。例如，取代苯环上的进一步取代
- 立体选择性：某种反应物在指定条件下，唯一或主要生成一种立体异构体的反应。常与作用物的位阻、过渡态的立体要求以及反应条件有关
选择性控制
为了使反应得到控制，通常需要在适当的阶段先在分子中引入某些结构特征，这些特征称为“控制因素”
利用官能团活性的差异性：利用不同官能团对同一试剂表现出的活性差异进行选择性反应。例如，格氏试剂与不同官能团的反应活性顺序：活泼氢 > —CHO > C=O > —COCl > —COOR
反应试剂控制：选择合适的试剂可以控制反应的选择性。例如，饱和羧酸在红磷存在下与溴作用，溴化反应只在 \(\alpha\)-碳上发生，而氯的选择性不如溴
催化剂控制：选择合适的催化剂可以影响反应的选择性
反应条件控制：改变反应条件（如温度、溶剂）可以控制产物的选择性。例如，Friedel-Crafts 多烷基化反应中，温和条件主要得邻、对位产物，剧烈条件下主要得间位产物
导向基控制：在反应物分子中引入一基团（导向基），该基团使反应位置得以控制，在反应过程中或反应之后又可除去
- 活化/钝化导向基团：
- 活化导向基：引入活化基团，使反应在指定部位进行或增强某官能团的反应活性
- 钝化导向基：降低某一基团的活化效应，使反应停留在某一阶段。例如，苯胺乙酰化后进行硝化，以得到邻、对位硝基产物为主，避免直接硝化时的氧化和间位产物
- 堵塞基团：引入后可以使反应物分子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，待目标部位引入所需基团后，再除去堵塞基团。常用堵塞基团有：\(\ce{-SO3H}\)、\(\ce{-COOH}\)、\(\ce{-C(CH3)3}\) 等
- 保护基团：使反应物分子中不希望参与反应的官能团暂时保护起来，转化为较稳定的衍生物形式，待目标官能团转化后，再脱除保护基恢复到原来的官能团
- 对保护基团的要求：温和条件下引入和除去、产率高、保护期间稳定、副产物易除去
- 保护基去除方法：酸/碱催化水解、重金属催化、氟离子催化、还原消除、\(\beta\)-消除、氢解、氧化等
- 常见保护基：
- 羰基保护：形成缩醛、缩酮
- 羟基保护：形成醚、酯、缩醛、缩酮
- 羧基保护：形成酯
不对称合成
不对称合成 是指底物分子中的非手性单元经过反应不等量地生成立体异构产物，转化为手性单元的反应。它是一种立体选择性反应
基本概念：
- 对映选择性合成：对称的底物分子与手性试剂反应，生成不等量的对映体产物的反应
- 非对映选择性合成：不对称底物分子中的潜手性单元与对称试剂反应，潜手性单元转变为不对称单元，产物是一对非对映体，但两者量不同
- 双不对称合成：通过手性底物分子与手性试剂之间的相互作用，形成具有多个手性中心的产物的反应
不对称合成的效率：
- 用主要异构体超出次要异构体的百分率来表示
- 对映体过剩值 (\(ee\))：\(\%ee = \frac{|[R] - [S]|}{[R] + [S]} \times 100\%\)
- 非对映体过剩值 (\(de\))：\(\%de = \frac{|[RR] - [RS]|}{[RR] + [RS]} \times 100\%\) (以RR和RS为例)
不对称合成的控制手段：不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂、溶剂或物理力
- 底物控制法：反应的立体选择性由底物分子中已有的手性中心控制或诱导
- 试剂控制法：由潜手性的底物分子与手性试剂直接反应，得到某一对映异构体过量的产物
- 辅助试剂控制法：将手性辅助试剂通过化学键与底物相连，在其诱导下形成新的手性单元，反应结束后除去手性辅基（可回收利用）
- 催化剂控制法：使用手性催化剂进行不对称合成，催化剂量少，经济实用
偶联反应
偶联反应 是指两个化学单元通过某种化学反应得到一个更为复杂的有机物分子的反应
- 狭义上指涉及有机金属参与的碳-碳键生成反应，可分为交叉偶联和自身偶联
有机金属化合物参与的偶联
有机金属化合物 是金属原子与一个或多个碳原子直接键合的有机化合物，金属—碳键高度极化，碳原子带部分负电荷，是一类活泼的亲核试剂
- 其反应活性取决于所连接的金属，金属的正电性越大则试剂越活泼
- \(\ce{R-K > R-Na > R-Li > R-Mg > R-Al > R-Zn > R-Cu > R-Hg}\)
有机镁试剂 (格氏试剂)：由卤代烃与镁粉在无水醚或THF中反应制得 (\(\ce{RMgX}\))
- 与卤代烃的偶联：\(\ce{RMgX + R'X' -> R-R' + MgXX'}\)。与活泼卤代烃 (烯丙式、叔卤代烃、碘代烃) 反应收率较高。不活泼卤代烃 (芳基卤、烯基卤) 需过渡金属催化
有机锂试剂：比格氏试剂更活泼，亲核性更强 (\(\ce{RLi}\))。与卤代烃的反应比格氏试剂剧烈。烯基锂或芳基锂更具合成价值。乙烯基卤代烃与锂的金属化反应及有机锂试剂与不饱和卤代烃的偶联，均保持原有烯烃的构型
有机铜锂试剂 (吉尔曼试剂)：如二烃基铜锂 (\(\ce{R2CuLi}\))，具有较好的溶解性、较高的活泼性和选择性，但热稳定性差，通常低温原位制备使用
- 高活性：可与伯、仲、叔卤代烃，以及活性很差的烯基、芳基卤化物反应
- 高选择性：对多种官能团 (羟基、羧基、酯基、氨基等) 不反应；保持自身或反应物原有构型
- 与不饱和卤代烃偶联，双键构型保持不变，是立体选择性合成多取代烯烃的重要方法
有机锡试剂 (Stille反应)：过渡金属钯催化的有机锡和卤代烃、三氟磺酸酯等之间的交叉偶联反应 (\(\ce{RX + R'Sn(R'')3 ->[Pd] R-R' + (R'')3SnX}\))
- 特点：有机锡试剂稳定，对水和空气不敏感；反应条件温和，兼容多种官能团；区域选择性和立体选择性好
- 缺点：有机锡试剂及其副产物毒性较大且难去除
- 基团转移顺序：炔基 > 烯基 > 芳基 > 苄基 > 甲基 > 烷基
有机锌试剂 (Negishi反应)：在过渡金属 (Pd, Ni, Fe) 催化下，有机锌试剂与卤代烃进行的偶联反应 (\(\ce{RZnX + R'X' ->[Catalyst] R-R'}\))
- 特点：化学选择性好、催化效率高、条件温和、原料来源丰富；亲核性低，可制备含多种官能团的有机锌化合物无需保护
- 缺点：对水较为敏感
有机镉试剂：活性比格氏试剂、有机锂试剂低，不能与酮反应，主要与酰卤作用制备酮 (\(\ce{R2Cd + 2R'COCl -> 2R'COR + CdCl2}\))。适合于与分子中含有对格氏试剂敏感基团的酰卤作用
Wurtz反应：卤代烃在金属钠存在下发生的自身偶联反应 (\(\ce{2RX + 2Na -> R-R + 2NaX}\))，主要用于对称烷烃的合成
Wurtz-Fittig反应：一分子芳卤化物与一分子卤代烷在金属钠存在下反应，制备烷基芳基化合物 (\(\ce{ArX + RX + 2Na -> Ar-R + 2NaX}\))
一些过渡金属催化的偶联反应
Ullmann反应：卤代芳烃与铜粉共热，偶联生成对称或不对称二芳基化合物 (\(\ce{2ArX + Cu -> Ar-Ar}\))
- 反应活性：\(\text{ArI} > \text{ArBr} > \text{ArCl}\)。芳环上吸电子基促进反应
- 传统条件苛刻，现代通过高效配体改进，条件温和，应用广泛
Heck反应：在碱和钯等催化作用下，芳基/烯基卤代烃 (或三氟甲磺酸酯) 与烯烃偶联生成取代烯烃 (\(\ce{RX + CH2=CHZ ->[Pd, Base] RCH=CHZ}\))
- 特点：形成与不饱和双键相连的新C-C键的重要方法；条件温和，底物兼容性好，产物收率高，立体专一性 (一般反式为主)
- 缺点：钯催化剂昂贵有毒，有机膦配体剧毒
Sonogashira反应：Pd/Cu催化下芳基/烯基卤与末端炔烃化合物的交叉偶联反应，合成芳炔、烯炔等 (\(\ce{RX + HC#CR' ->[Pd/Cu, Base] R-C#C-R'}\))
- 对卤代烃兼容性好，羰基、羟基等不受影响
Glaser反应：末端炔烃在亚铜盐、碱及氧化剂作用下，形成对称二炔烃化合物 (\(\ce{2R-C#CH ->[CuX, Base, O2] R-C#C-C#C-R}\))
Cadiot-Chodkiewicz反应：一取代乙炔和卤代乙炔在氯化亚铜及碱存在下形成不对称二炔类 (\(\ce{R-C#CH + X-C#C-R' ->[CuCl, Base] R-C#C-C#C-R'}\))
元素有机化合物参与的偶联反应
有机硼化合物：
- 三烷基硼烷的偶联：烯烃硼氢化生成三烃基硼烷，用碱性硝酸银处理，烷基发生偶联 (\(\ce{(RCH2CH2)3B ->[AgNO3, NaOH] RCH2CH2-CH2CH2R}\))
- Suzuki反应：芳基或烯基硼化合物在Pd等催化剂作用下与芳基卤或烯基卤的交叉偶联 (\(\text{Ar-B(OH)}_2 + \text{Ar'-X} \xrightarrow{Pd, Base} \text{Ar-Ar'}\))。连接芳基—芳基、芳基—烯基、烯基—烯基的重要方法。条件温和，兼容多种官能团#
有机硅化合物：Si-C键极化小，活性低，偶联反应一般需Pd催化
- 烯基硅烷与不饱和卤代烃偶联，得构型保持产物
其他偶联反应
Kolbe电解反应：羧酸盐电解发生脱羧，生成的两个烃基自由基相互偶联生成烃类 (\(\ce{2RCOONa + 2H2O ->[Electrolysis] R-R + 2CO2 + H2 + 2NaOH}\))。用于合成较高级的烃，尤其适合直链羧酸盐
Gomberg-Bachmann反应：碱性条件下，芳香重氮盐与其它芳香族化合物偶联生成联苯或其衍生物 (\(\text{ArN}_2^+\text{X}^- + \text{Ar'H} + \text{NaOH} \rightarrow \text{Ar-Ar'} + \text{N}_2 + \text{NaX} + \text{H}_2\text{O}\))。分子内重氮盐偶联可合成多环化合物
醛酮的还原偶联 (Pinacol偶联)：醛、酮在还原剂 (如Mg-Hg) 作用下进行双分子还原偶联，生成频哪醇 (邻二醇)
加成反应
加成反应 是不饱和分子与其他分子相互加合生成新分子的反应，是原子经济性反应
羰基化合物的加成反应
Strecker氨基酸合成：羰基化合物与胺（或氨）、氰化剂反应，生成 \(\alpha\)-氨基腈，水解后得 \(\alpha\)-氨基酸
腈醇合成 (Cyanohydrin Synthesis)：羰基化合物与HCN加成生成腈醇 (\(\alpha\)-羟基腈)，水解得 \(\alpha\)-羟基酸。适合醛、甲基脂肪酮和少于8碳的环酮
Reformatsky反应：在惰性溶剂中，醛或酮与 \(\alpha\)-卤代羧酸酯和锌反应，经水解后得到 \(\beta\)-羟基酸（或酯），或制备 \(\alpha,\beta\)-不饱和酸（或酯）。有机锌亲核性弱，不与酯反应
有机镁试剂与羰基化合物的加成：
- 与醛、酮反应生成伯、仲、叔醇
- 与 \(\alpha,\beta\)-不饱和醛主要1,2-加成生成不饱和醇
- 与 \(\alpha,\beta\)-不饱和酮可能1,2和1,4-加成混合，或主要1,4-加成 (取决于位阻，或有亚铜盐存在时)
- 与酯反应主要制备叔醇
- 与原甲酸酯作用可制备醛
有机锂试剂与羰基化合物的加成：与格氏试剂类似，但更活泼，常用于制备格氏试剂难合成的醇。与 \(\alpha,\beta\)-不饱和羰基化合物主要1,2-加成
有机铜试剂与羰基化合物的加成：
- 二烃基铜锂与酰卤反应得到酮，兼容多种官能团
- 与 \(\alpha,\beta\)-不饱和羰基化合物主要1,4-加成
- 与 \(\alpha,\beta\)-炔酮、炔酸、炔酯主要1,4-加成，生成顺式加成产物
Michael加成反应：能提供碳负离子的化合物 (如活泼亚甲基化合物) 与亲电共轭体系 (如 \(\alpha,\beta\)-不饱和羰基化合物) 在碱催化下发生亲核加成。常用于合成1,5-二羰基化合物
- 非对称酮的Michael加成大多发生在取代较多的 \(\alpha\)-碳上
- 醛、酮形成的烯胺与 \(\alpha,\beta\)-不饱和体系的Michael加成，不对称酮优先生成取代基较少的烯胺，加成发生在取代较少的 \(\alpha\)-碳上
- Michael加成产物再经分子内羟醛缩合，即 Robinson增环反应
Wittig反应：磷叶立德 (\(\ce{Ph3P=CR1R2}\)) 与醛或酮作用生成烯烃和氧化膦
- 特点：条件温和，产率高，双键位置确定，立体选择性好，兼容多种官能团，适合合成敏感烯烃及多烯类化合物
- 反应活性：醛 > 酮 > 酯
- 立体选择性：稳定叶立德与醛主要生成E型烯烃；不稳定叶立德与醛主要生成Z型烯烃 (条件影响)
- HWE反应 (Horner-Wadsworth-Emmons)：用膦酸酯盐代替季鏻盐，副产物易分离
Peterson反应 (烯烃化反应)：硅叶立德 (\(\alpha\)-硅基碳负离子) 与醛或酮作用生成烯烃。比磷叶立德更活泼，适合空间位阻大的酮，可合成含多种官能团的烯烃
碳碳重键的加成反应
卡宾对碳碳重键的加成：卡宾 (\(\ce{\colon\!\!\! CR_2}\)) 是缺电子的亲电试剂，与双键、三键加成生成环丙烷（或环丙烯）衍生物
硫叶立德和氧化硫叶立德对碳碳双键的加成：
- 硫叶立德 (\(\ce{R2S^+-CH^-R'}\)) 亲核进攻活化的碳碳双键（带吸电子基）生成环丙烷化产物。若进攻羰基则生成环氧乙烷
- 氧化硫叶立德 (\(\ce{R2S(O)^+-CH^-R'}\)) 与 \(\alpha,\beta\)-不饱和酮、腈等作用生成环丙烷衍生物，不影响孤立双键、三键
自由基加成反应：如HBr在过氧化物存在下与烯烃的反马氏规则加成
消除反应
消除反应 是从一个有机化合物分子中脱去两个原子或基团，形成不饱和化合物（烯、炔）、卡宾或环状化合物的反应
分类：
- 1,1-消除 (\(\alpha\)-消除)：同一碳原子上消除两个基团，生成卡宾
- 1,2-消除 (\(\beta\)-消除)：相邻两个碳原子上消除两个基团，形成新的 \(\pi\) 键 (烯、炔)
- 1,3-消除 (\(\gamma\)-消除)：相间两个碳原子上消除，得到环状产物
\(\beta\)-消除反应
合成烯烃、炔烃的重要方法
\(\beta\)-消除反应机理：
- E1历程 (单分子消除)：分两步，先离去基团离去生成碳正离子，然后碱夺取 \(\beta\)-H。倾向于形成稳定碳正离子时发生
- E1cb历程 (单分子共轭碱消除)：分两步，先碱夺取 \(\beta\)-H生成碳负离子，然后离去基团离去。当离去基团难离去且 \(\beta\)-C上有吸电子基时发生
- E2历程 (双分子消除)：一步完成，碱进攻 \(\beta\)-H与离去基团离去协同进行
影响消除反应的因素：底物结构、离去基团性质、碱性强弱、溶剂极性
消除反应的定位法则：
- 查依采夫规则：从伯、仲卤代烷消除卤化氢时，氢从含氢最少的 \(\beta\)-碳上消除，主要生成热力学稳定的多取代烯烃
- 霍夫曼规则：季铵碱热分解时，氢从含氢最多的 \(\beta\)-碳上消除，主要生成少取代烯烃
- 布雷特规则：桥头碳原子不能形成双键
\(\beta\)-消除反应的立体选择性：
- E2消除：通常按 反式消除，五个相关原子需共平面。脂环化合物中以反式两竖键消除有利
- E1消除：立体选择性较差，因碳正离子为平面构型
化合物的\(\beta\)-消除反应：
- 卤代烃、醇的消除：合成烯烃、炔烃的常用方法，通常遵循查依采夫规则。醇的酸催化脱水可能发生Wagner-Meerwein重排
- 季铵碱（盐）的消除 (Hofmann降解)：热分解生成烯烃和叔胺，遵循霍夫曼规则，不发生碳骨架重排
- 热消除反应 (如羧酸酯、黄原酸酯、叔胺氧化物的裂解)：单分子反应，通过环状过渡态进行，顺式消除
- 羧酸酯热消除：生成烯烃，主要生成少取代烯烃，通常无重排副反应
- 黄原酸酯热消除 (Chugaev消除)：生成烯烃，优先少取代，顺式消除，温度较低，适合热或酸敏感烯烃
- 氧化叔胺热消除 (Cope消除)：生成烯烃和N,N-二取代羟胺，条件温和，副反应少，无重排，顺式消除，通常得少取代烯烃
- 生成炔烃的消除反应：1,1-或1,2-二卤化物在碱作用下脱两分子卤化氢；\(\alpha\)-二酮与亚磷酸三乙酯反应脱氧
缩合反应
缩合反应 是指两个或多个有机化合物分子反应生成一个较大分子，或同一个分子内反应形成新分子，常伴有小分子（如水、醇）的脱去
羟醛缩合：含活泼 \(\alpha\)-H的醛或酮在酸或碱催化下生成 \(\beta\)-羟基醛或酮，可进一步脱水生成 \(\alpha,\beta\)-不饱和醛或酮
- 交叉羟醛缩合：不同醛/酮之间。若均有 \(\alpha\)-H，产物复杂。若一者无 \(\alpha\)-H (如芳香醛、甲醛)，产物较单一
- Claisen-Schmidt反应：芳醛与脂肪醛/酮缩合得 \(\alpha,\beta\)-不饱和醛/酮
- 分子内羟醛缩合：1,4-或1,5-二羰基化合物可生成五元或六元环
Claisen酯缩合：含 \(\alpha\)-H的酯与酯缩合，或含活泼甲基/亚甲基的醛/酮与酯缩合，失去一分子醇，得到 \(\beta\)-酮酸酯或1,3-二羰基化合物
- 交叉Claisen缩合：若一酯无 \(\alpha\)-H且羰基活泼 (如甲酸酯、苯甲酸酯、乙二酸二乙酯)，可得单一产物
- Dieckmann缩合：二元酸酯的分子内Claisen缩合，形成五元或六元环状 \(\beta\)-酮酸酯
Blanc氯甲基化反应：芳烃与甲醛、HCl在Lewis酸催化下，在芳环上引入氯甲基 (\(\ce{-CH2Cl}\))
Mannich反应：醛 (常为甲醛) 与含活泼 \(\alpha\)-H的化合物及氨/伯胺/仲胺缩合，活泼 \(\alpha\)-H被氨甲基或取代氨甲基取代，生成 Mannich碱。Mannich碱可热消除生成 \(\alpha,\beta\)-不饱和化合物，或氢解生成多一个甲基的化合物
Darzens缩合：醛或酮在强碱催化下与 \(\alpha\)-卤代酸酯反应，生成 \(\alpha,\beta\)-环氧酸酯 (缩水甘油酸酯)。产物水解、脱羧可得碳链增长的醛或酮
偶姻缩合：脂肪酸酯在惰性溶剂中用金属钠还原偶联生成 \(\alpha\)-羟基酮 (偶姻)
苯偶姻缩合：芳醛在KCN或维生素B1催化下双分子缩合生成 \(\alpha\)-羟基酮 (苯偶姻类化合物)
Perkin反应：含 \(\alpha\)-H的脂肪酸酐在其相应酸的碱金属盐催化下与芳醛 (或无 \(\alpha\)-H的脂肪醛) 缩合，生成 \(\beta\)-芳基丙烯酸类化合物。常用于合成肉桂酸及其衍生物
Knoevenagel-Doebner缩合：含活泼亚甲基的化合物 (如丙二酸、氰乙酸及其酯) 在弱碱 (氨、胺、吡啶) 催化下与醛或酮缩合得到 \(\alpha,\beta\)-不饱和化合物。若用丙二酸，产物加热可脱羧
Stobbe缩合：醛、酮与丁二酸二乙酯 (或其取代物) 在碱催化下发生类似羟醛缩合的反应，生成取代的丁烯二酸单酯。产物水解脱羧可得 \(\beta,\gamma\)-不饱和酸
重排反应
重排反应 是有机物分子中某一基团从一个原子迁移到另一个原子上，使分子骨架发生改变的反应
从碳原子到碳原子的重排反应
Pinacol重排 (频哪醇重排)：邻二叔醇 (频哪醇) 在酸作用下，脱水并伴随一个烃基的1,2-迁移，生成酮 (频哪酮)。用于合成含季碳的醛酮，或环状酮 (扩环或缩环)、螺环化合物。迁移能力：叔烷基 > 环己基 > 仲烷基、苄基、苯基 > 伯烷基 > 甲基 > H
Wagner-Meerwein重排：通过碳正离子中间体进行的取代、消除、加成等反应中，常伴有的碳骨架亲核重排。动力是生成更稳定的碳正离子
Wolff重排：\(\alpha\)-重氮酮在Ag\(_2\)O、热或光作用下，消除氮气生成酮碳烯，再重排为烯酮。烯酮可水解为羧酸，或与醇/胺反应生成酯/酰胺。用于将羧酸转化为增加一个碳原子的同系物，或发生缩环
从碳原子到杂原子的重排反应
Hofmann重排 (Hofmann降解)：酰胺 (N上无取代基) 在碱性条件下用溴 (或氯) 处理，失去羰基转变为减少一个碳原子的伯胺。经历异氰酸酯中间体
Curtius重排：酰基叠氮化物 (\(\text{RCON}_3\)) 加热或光照分解放出氮气，重排生成异氰酸酯 (R-N=C=O)。异氰酸酯水解得伯胺，与醇/胺反应得氨基甲酸酯/脲
Beckmann重排：醛肟或酮肟在酸催化下重排生成相应的取代酰胺。迁移基团与肟羟基处于反位。环酮肟重排生成内酰胺 (如己内酰胺的工业生产)
Baeyer-Villiger氧化 (重排)：醛或酮用过氧酸氧化，在烃基与羰基间插入氧原子生成羧酸、酯或内酯。迁移能力：叔烷基 > 环己基 > 仲烷基、苄基、苯基 > 伯烷基 > 甲基 (氢的迁移优先于烷基)。区域选择性 (取代较多基团迁移)，立体专一性 (迁移基团构型保持)
从杂原子到碳原子的重排反应
Stevens重排：\(\alpha\)-位含吸电子基的季铵盐在强碱作用下，脱 \(\alpha\)-H生成叶立德，然后季氮上的一个烃基迁移到相连碳原子上，生成叔胺。硫叶立德也能发生类似重排
Wittig重排：醚类化合物在强碱 (如丁基锂) 作用下，\(\alpha\)-碳去质子后，一个烃基从氧迁移到 \(\alpha\)-碳，水解后生成醇。迁移能力取决于形成碳负离子的稳定性
Fries重排：酚酯在Lewis酸催化下加热，酰基从酚氧迁移到芳环碳上，生成邻羟基和对羟基芳酮的混合物。低温利于对位，高温利于邻位
\(\sigma\) 键迁移重排反应
Cope重排：1,5-二烯烃加热，通过[3,3]-\(\sigma\)迁移，异构化得到另一1,5-二烯。反应可逆，平衡取决于产物与反应物的相对稳定性
Claisen重排：烯丙基乙烯基醚或烯丙基芳基醚加热，发生[3,3]-\(\sigma\)迁移
- 脂肪族Claisen重排：烯丙基乙烯基醚 \(\rightarrow\) \(\gamma,\delta\)-不饱和羰基化合物
- 芳香族Claisen重排：烯丙基芳基醚 \(\rightarrow\) 邻烯丙基酚。若两邻位被占，则烯丙基迁移至对位 (经两次[3,3]迁移)
浙公网安备 33010602011771号