Science | 历时八年！上海师范大学黄学辉教授团队建立水稻性状的基因“词典”

2016年，黄学辉加入上海师范大学生命科学学院，从头组建植物数量遗传学团队。他在脑海中开始构思一张“图纸”，去解决水稻不同性状受哪些基因调控这一基础遗传学问题。此后8年，黄学辉带领团队利用全球范围内的代表性水稻品种，构建了大规模的水稻混血儿群体并挖掘了水稻优良基因。为水稻遗传研究提供了重要材料和数据资源，成果相继发表于《Nature Genetics》《Cell》和《Science》等国际学术期刊。

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研究团队还开发了水稻分子育种导航软件RiceNavi，通过基因词典指导和育种路径优化，显著提升了育种效率，将传统育种周期大幅缩短。核心专利"水稻分子导航系统及应用"已获授权，通过产业化应用正在服务于我国水稻品种的分子体检和育种改良。

借助RiceNavi的选配指导和路线优化，研究团队利用来自巴基斯坦的长粒型香稻品种作为供体，对我们南方稻区主栽品种进行精准改良，仅用两年半时间实现了既定育种目标，培育出了"导航1号""科优导航1号"等一系列株型紧凑、生育期缩短的香稻型产品。

该科研团队自成立以来，始终秉持"面向国家重大需求、服务粮食安全战略"的科研理念，紧密围绕水稻品种遗传改良这一核心课题开展系统性研究。团队在发展过程中形成了"双轮驱动"的特色发展模式：一方面，聚焦国家粮食安全重大战略需求，针对水稻关键性状开展创新性研究，在分子设计育种领域取得了一系列突破性进展；另一方面，高度重视青年人才培养和团队建设，构建了结构合理、优势互补的人才梯队。

据悉，该团队已形成了一支富有创新活力的研究队伍，成员平均年龄仅35岁，呈现出年轻化、专业化的显著特征，汇集了农学、分子生物学、人工智能等多学科背景的优秀人才。团队负责人黄学辉先后荣获中国青年科技奖、霍英东教育基金会高等院校青年科学奖、中国植物生理与分子生物学学会杰出青年科学家奖、上海市青年五四奖章等多项殊荣。团队其他成员同样表现优异，多人获得国家优秀青年基金、东方英才、曙光学者、青年科技启明星计划等人才项目支持，展现出强劲的发展潜力。

从“图纸”到水稻性状“词典”

水稻是全球最重要的粮食作物，也是植物遗传学研究的模式物种。长久以来，全球范围内的育种专家们都试图采用不同方法，提高水稻的产量品质和抗病性。近年来，利用全基因组关联分析（GWAS）等方法，科学家们已经在水稻等作物中鉴定出许多与农艺性状密切相关的基因，而这也为后续的育种改良提供了更多切入点。

最早关注这个问题的人，可以追溯到200多年前的孟德尔。他开展的豌豆杂交实验为遗传学奠定了基础。但孟德尔关注的几个性状都比较特殊，只有两个选项：豆粒饱满或者褶皱，开紫花或者开白花……

然而绝大多数时候都没这么简单。比如，人们的身高、体重、对疾病的抵抗能力，都呈现出在一定范围内连续变化的特点，远不是非黑即白。这意味着，同一个生物学特征受多个基因共同调控，最终呈现出一个综合的效果。同样的，水稻基因和性状之间，也不是简单的一一对应关系。

早在中国科学院上海生命科学研究院读博和工作期间，黄学辉就开展了系列工作：2010年，他在植物中开发出了全基因组关联分析的方法体系；2012年，他利用446份野生稻和1083份栽培稻，鉴定出了55个驯化基因位点……

其间，黄学辉开发了一套快速构建遗传群体基因型图谱的方法，能够将作物的基因型和表型联系起来，进而捕捉控制性状的对应基因。“但是使用这套方法时，我们发现性状定位到的基因并不完整。结合文献中的分析判断，我们认为应该是植物的群体结构导致的。”

正如人类中有欧裔、非裔、亚裔等，人们很容易根据外貌特点来判断这个人是亚洲人还是欧洲人。但如果只是单独去看某一类群，则无法全面了解不同类群之间存在性状差异的原因，同时也难以检测基因之间的遗传互作效应。

类似地，水稻也有不同类群，其中差异还很大。为了捕捉水稻不同类群之间的差异，黄学辉团队精心设计并创制了各种各样的“混血”类群，把不同的水稻栽培种的群体结构分打散。

这项研究涉及农学、生物学、信息学、统计学等多个学科，同时需要处理海量的材料和数据。

黄学辉先画了一张详细的“攻关路线图”，把这个大课题划分为遗传、分子生物学和数据分析3大块，再进一步细化每个时间节点的主要工作、每个环节可能遇到的问题，一步步攻克。

研究主要完成人。左起：雍开成、魏鑫、黄学辉、刘杰、张绮、陈蒙娇

项目开始的最初半年间，实验室正在装修，连浸泡水稻种子的盘子都没有。他们就向其他实验室借用枪头盒用来浸种，又借来育秧盆种水稻。DNA建库测序费用高昂，团队就从制备测序所需的酶开始，摸索了一套高通量、低成本的技术方案。数据分析中遇到瓶颈，团队反复尝试不同方法，请教了国内外领域内的大量专家……

“我们类似于做了一本水稻性状的词典。”黄学辉解释，“比如我们想了解水稻抽穗期相关的基因，我们就可以翻到对应的页码进行查阅。如果这里的某个基因和另一个性状相关，那就再翻到对应的基因页码了解更多细节。”

为了让这本“词典”更好用，团队进一步开发了一个名为RiceG2G的工具，可以快速捕捉相关性状的候选基因，为挖掘水稻优良基因提供参考。

部分实验数据

种地吧，科学家

贯穿这项研究的一个关键词，就是“种地”。为了加快培育“混血杂交”水稻群体，同时考察不同生态区对这个群体生长的影响，团队每年在上海和海南两地种植水稻。

“上海这边，杨仲南院长帮我们在上海奉贤找了一块农田。海南这边，是我们挨家挨户敲门谈下来的。”论文第一作者、上海师范大学教授魏鑫说道，“当地的农户对于科研其实不陌生。很多科学家在南繁基地试验的成果，最后都变成了新的农作物品种，服务于国家发展。所以当了解到我们借用土地的目的后，他们愿意和我们沟通，从而建立了长期密切的合作关系。”

十几亩土地被划分成一个个20厘米乘20厘米的小格子。每个格子里种一份单独的材料，而每一代都要种植几万份材料。魏鑫带着学生，持续8年时间往返于上海和海南。每年10月，在奉贤收种子并马上整理，赶在11月初运往海南崖州播种；来年3月底，再赴崖州收种、运回上海，赶在5月中旬在奉贤进行新一轮播种。在极端高温时下田插秧、在台风暴雨天抢收种子，对他们而言，都是司空见惯的事。

在田间插秧

水稻群体构建完成后，紧接着便是持续两年多的大规模性状调查、大数据分析和实验验证。

所谓性状调查，就是指对生物体的形态特征、生理特征和行为方式等进行系统性的观测和记录，以了解其遗传规律和表现型差异。在这个项目中，就是需要观察记录几万份材料的16个重要农艺性状。

性状调查

“一方面，每份材料都需要调查几株材料取平均值；另一方面，还需要考虑环境中植株的性状特点。目前没有自动化的田间测量仪器。除了苦战，没有其他方法。”魏鑫表示，“因为在上海很难找到足够的人手，我们就请了很多本科生来帮忙，人手紧张的时候甚至还把外地的熟练工人也请来帮忙。”

人数最多的时候，有差不多100人同时在田间操作。整整3个月时间，无论是教授还是田间师傅、无论是研究生还是本科生，都是每天天不亮就下田、天黑才收工，风雨无阻，最终把这块硬骨头“啃”了下来。

课题组师生、本科生和工人组成的性状调查队伍

此前，魏鑫的研究领域以生物信息学为主。大多数时候，他都是在办公室里敲代码、分析数据。通过多年的田间实践，魏鑫对水稻的田间性状已经非常熟悉了。

“我们很多老师和同学，以前都没有种过水稻。但是这个项目的特点决定了，我们只有亲自参与才能做好这件事。” 魏鑫说道。

让“混血杂交”体系用起来

黄学辉是少有的、完全在国内的培养模式下成长起来的领域内顶尖科学家。2006年从复旦大学毕业后，黄学辉来到中国科学院生命科学研究院，师从中国科学院院士韩斌，攻读博士学位，毕业后继续留在研究院工作。加入上海师范大学时，他已经是数量遗传学领域颇有名望的一位学者。

“国内生物科学的起步较欧美要晚几十年。但现在很多领域一流科研工作者的数量和质量快速上升，只要能够得到很好的科研训练，出国与否就不是那么重要。”黄学辉表示。

在黄学辉看来，平台可以起到一定的加分作用，但科研最根本的决定因素是人本身。“我们团队的几位老师都得到过很好的科研训练。此外，每年招生季，整个课题组都会花上几周时间，一起去现场面试把关。我们也很幸运遇到了一些很出色的学生。”

植物数量遗传学团队，正是在“以人为本”的理念之下组建起来的。目前，团队教师平均年龄35岁，既有作物遗传育种和分子生物学方向的研究人员，也有精通生物信息学和统计学的研究人员。他们发挥各自优势的同时，彼此高效沟通，并且联合培养了各有所长的研究生队伍。

黄学辉和团队成员

而以水稻“混血杂交”群体为起点，黄学辉和团队已经开始设计新的“图纸”。

“我们目前考察了16套常规的水稻性状，但水稻的重要性状远不止这些。未来这套体系还可以用来研究更多有趣并有用的性状。已经陆续有一些团队联系我们。我们尽可能提供种子，希望这套群体能够发挥更大作用。”此外，黄学辉和团队也在寻求合作机会，以期在全国范围内考察环境对水稻性状的影响。

“下一步的重点是怎么可以让这套材料体系更好地发挥其价值。”黄学辉期待更多科学家可以直接使用这套体系，进行农艺性状和分子特征的遗传学研究。

以下部分为论文详情：

2024年7月5日，上海师范大学黄学辉教授团队与中国水稻研究所、中国科学院分子植物科学卓越创新中心、中国农业大学、扬州大学、美国内布达斯加-林肯大学等单位合作在_Science发表了题为Genomic investigation of 18,421 lines reveals the genetic architecture of rice_的研究论文。该研究创制了大规模的水稻“混血杂交”群体，大幅提升了农艺性状遗传解析的效率，系统评估了基因上位性对农艺性状的影响。该工作为水稻遗传研究提供了重要的材料资源和基因信息，为水稻分子育种提供了基因资源和理论支持。

从巧克力与诺奖关系的迷思说起

2012年《新英格兰医学杂志》发表了一篇题为“Chocolate Consumption, Cognitive Function, and Nobel Laureates”的研究，发现一个国家人均巧克力消费量越高，人均诺贝尔奖得主数量就越多(r=0.791，P<0.0001)。为什么会出现这种意想不到的相关性呢？大家推测国家富裕程度同时决定平均消费水平和平均受教育程度，因而后两者之间呈现出相关性。

这类“似是而非”的因果关联在流行病学调查和遗传学研究中普遍存在。一个物种包含着多种类群，可称之为群体遗传结构，大量性状与类群高度相关。比如，流行病学调查发现ABO血型和很多疾病的发病率在统计学上显著相关，深层次的原因是决定血型的等位基因频率、这些疾病的易感基因频率均与类群相关，形成了血型与疾病间的相关性。

在遗传定位中，正是群体结构的存在使得基因变异与表型之间的相关性经常带有欺骗性。类群、覆盖全基因组的大量基因变异、表型，这三者间显著相关，与表型真正有因果关系的基因隐匿于大量“似是而非”的关联位点里，难以凸显。统计学算法，比如加入类群协变量或使用线性混合模型，可以大幅降低欺骗性，但同时也错失了大量真正起作用的基因。那么，有什么办法可以摆脱群体结构的困扰、全面准确地找到想要的基因？在植物中，可以从底层出发，通过类群间的遗传重组把类群结构充分打散，创制出没有明显类群划分的新型群体。

创制水稻“混血杂交”群体

基于此思路，研究者分析筛选出涵盖水稻全类群的16份品系，通过巢式群体设计对这些代表性材料进行充分的杂交混血。由于杂合材料没法稳定保存、单株个体不能精准鉴定表型，研究者进一步通过多代自交生成了稳定纯合的株系，最终形成了包含18421份纯合“混血杂交”株系的新型群体。这套群体包括15套共同母本的重组自交系子群体和1套多亲本高世代互交子群体。研究者为16份亲本创制了高质量的参考基因组，为18421份“混血杂交”株系打造了精准的基因型数据。

研究者考察了该群体的16套农艺性状，鉴定到了1207个基因位点，每个性状平均可以检测到27.5个基因位点。这些基因位点能够解释49.9%的性状变异，相当于狭义遗传力的88.8%。在以往基于种质资源群体的全基因组关联分析中，这些性状一般只能定位到数个基因位点，可见遗传定位的功效大幅提升。由于水稻等植物的遗传位点范围内通常包含几十到几百个基因，长期以来，科学家都被困扰在从大量候选基因中找到关键基因中。研究者综合亲本间基因变异、每套子群体的定位结果、基因表达、同源基因功能等多组学信息，开发了名为RiceG2G方法，打通了从遗传位点快速筛选到候选基因的关键一步，并通过遗传转化对少量新发掘基因进行了功能验证。

这套蕴含着丰富基因组合的遗传材料，可以通过扩繁实现长期保存、反复使用。结合公开的群体基因型和RiceG2G方法，该遗传材料可用于各类农艺性状和分子特征的遗传学研究。

水稻新型群体的构建与复杂性状的系统解析

已被克隆的水稻QTL基因占比

经过全世界水稻遗传学家三十年的努力，在水稻中已克隆了大约350个QTL基因，但是还有多少QTL基因尚未被发掘还不清楚。研究者发现在鉴定到的1207个基因位点中，28.0%在之前的水稻研究中已经被发掘并验证。不同性状间，花期、壳色等易观测性状的已知基因比例高，而籽粒蛋白质含量、发芽率等难测量性状的已知基因比例低。同一性状内，已知基因的关联信号显著强于新发掘基因。

考虑一因多效等情况，大致可以估计出水稻中控制主要农艺性状的待发掘QTL基因数在1000左右。然而，在待发掘的QTL基因中，总体趋势是这些基因或者对应的性状更难检测，或者效应值更低，或者在群体中的等位变异更为稀有。

上位性对表型的全局贡献

遗传学家观察发现两个基因的叠加效应并不总是两者加性效应之和，也就是“1+1≠2”，提出了基因间存在上位性，这种基因间相互“压制”、“掩盖”等复杂的遗传互作在自然界所有物种中都普遍存在，然而水稻哪些基因存在上位性以及基因上位性对农艺性状的影响究竟有多大还不清楚。该研究估算出农艺性状的广义遗传力平均为0.69，基因组上位性效应和加性效应的整体比值大约为1:6.4。进一步，研究者鉴定到1013 个QTL-QTL互作对。对于单个性状，一个QTL基因通常涉及多个互作对，使得QTL基因处于互作网络中；而多效性基因（一个基因同时控制多个性状）的存在，又进一步形成了众基因-多性状的高维互作网络。研究发现，少量多效性基因与大量性状专一基因的遗传互作塑造了相应性状的遗传特征。

水稻育种中，经常发现某个基因导入某个亲本中不发挥作用，这种基因受到遗传背景影响的现象正是基因上位性。特定等位基因的表型经常受到遗传背景的影响，相同的等位基因可能在一种遗传背景中有效，但由于上位性掩蔽效应造成在另一种背景中变得无效。研究者鉴定到决定遗传背景效应的170对掩蔽型上位性。比如，Ghd8_在_Ehd1（野生型等位基因）背景下影响籽粒蛋白质含量，但在_ehd1_（突变等位基因）背景中由于_Ehd1_×_Ghd8_上位性而被掩蔽。

魏鑫、陈蒙娇（已毕业）、张绮（已毕业）、龚俊义（中国水稻研究所）、刘杰、雍开成（博士生）为论文共同第一作者，黄学辉为通讯作者。上海师范大学博士研究生范炯炯（已毕业）、华桦、王轩、丛嘉、陈嘉欣（已毕业）及已毕业的硕士研究生罗兆伟、赵晓焱、李伟、于熙婷、王芷涵、黄瑞鹏等参与了研究工作，上海师范大学王勤博士、陈素卉博士、周晓艺副研究员、邱杰副研究员、Ping Xu副研究员等做出了重要贡献，中国科学院分子植物科学卓越创新中心韩斌院士、Jeremy Murray研究员、中国农业大学汪海教授、扬州大学徐扬副教授、徐辰武教授、美国内布达斯加-林肯大学徐根博士、杨金良副教授等参与部分研究或提供重要帮助。研究得到了国家重点研究计划和国家自然科学基金的资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1126/science.adm8762

来源：溪远讲植物科学，上海师范大学，中国科学报