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基于bleb的细胞迁移模型

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本文提出了一个变形虫式细胞迁移二维数值模型。利用该模型，本文研究了在bleb过程中，及受限环境约束下细胞膜的形变。该模型基于Stokes方程。细胞膜变形行为主要受到以下几个因素影响：质膜弯曲能，张力，膜-皮层连接强度，及膜内外流体作用。文中假设肌动蛋白单体以恒定速度趋向膜表面，聚合形成伪足，可以用来模拟在非受限环境中的细胞运动。同时，本文也研究了存在外界水动力阻碍的情况下，受限环境对细胞迁移的影响。

概论
细胞迁移对多细胞组织发育及维持起到至关重要的作用。许多关键生理过程，如伤口愈合，胚胎发育过程中干细胞迁移，均需要细胞精确的运动到特定位置。迁移过程失败或者没能达到指定位置，将会引起严重问题，如生理缺陷，伤口愈合缓慢，甚至导致癌症产生。

一般而言，细胞迁移方式可分为间叶细胞式与变形虫式。

之前也有研究模拟blebd的形成及动态过程（Young and Mitran 2010; Lim et al. 2012; Strychalski and
Guy 2012），但是鲜有关注bleb如何引起细胞迁移的模型。由于细胞迁移过程的复杂性，计算机建模成为研究该过程不可或缺的工具。例如，Lai等人【】提出的细胞迁移的模型，结合了伪足弹性敏感蛋白及肌动蛋白骨架动态机制，使得预测间叶细胞式迁移各种相成为可能。另外一个模拟细胞进入微流管道的数值模型最终也被实验证实【】。而一些新方法的引入，如利用相场方法来模型化综合了肌动蛋白聚合、肌球蛋白收缩作用、细胞粘附等因素的细胞膜，可用于研究间叶细胞式运动及细胞形态变化 (Shao et al. 2012)。

本文致力于建立基于bleb的细胞迁移模型。该模型可用于研究bleb变形动态过程，及bleb相关迁移过程。同时也可用于研究细胞在受限环境中，与外界流体的作用。
第二章中我们介绍模型的理论基础，相关数学公式及计算模型。第一部分是非受限环境中细胞变形过程，第二部分是受限环境中细胞与外界流体作用过程。第三章给出相关结果。第四章探讨结果的意义，及将来可能的研究方向。最后，对文章进行总结。

2.计算模型及方法
bleb动态过程可以分为三部分：bleb成核，膨胀，回缩(Blaser et al.2006; Charras 2008; Charras and Paluch 2008; Charraset al. 2008)。bleb成形分为两种情况，一者是局部皮层-细胞膜连接强度减弱，在内外压差作用下连接断裂，胞质涌入断裂位点，驱使细胞膜形成球状凸起；另外也可能是皮层肌动蛋白浓度下降，皮层断裂，胞质涌入导致。bleb具有局部作用的性质，结合细胞内外环境，可能导致细胞出现极性，且不稳定。(Paluch et al. 2006)
一旦bleb形成，胞内压力驱动胞质涌入，使得bleb进一步胀大。在bleb胀大期间，与细胞膜脱离的皮层逐渐解聚，并在bleb上聚合形成新皮层，使得bleb逐渐回缩。以此同时，细胞骨架的收缩，使得细胞整体向前移动。

非受限环境下运动模型
本文首先考虑非受限环境下产生bleb的细胞。为简单起见，我们考虑细胞处于两无限大平板之间，其中充满不可压粘性流体，且只考虑由于皮层-细胞膜连接强度小于压力作用，导致皮层与细胞膜相分离这一种形成bleb的情况。模型中，细胞皮层为弹性物质，皮层张力为$T_c$，弯曲刚度$B_c$。其被细胞膜包覆。细胞膜与皮层间连接设为弹性连接，连接弹性强度，$k_{ad}$可由皮层-细胞膜粘附能$E_{ad}$按关系:$k_{ad}=\sqrt{2E_{ad}/l_c^2}$计算得出，$l_c$连接器最大长度。细胞内外液体假设具有相同粘性系数$\mu$。
由于细胞迁移为低雷诺数运动，惯性力可以忽略。
所以每一时刻流场可由Stokes方程及连续方程加以描述：
$$\nabla p =\mu \nabla^2\textbf{u} + \textbf{f}$$
$$\nabla \cdot{\textbf{u}}=0$$
其中$\textbf{f}$为皮层弯曲作用$\textbf{f} _{bm}$,膜张力$\textbf{f} _{tm}$与皮层-膜连接作用$\textbf{f} _{ad}$的合力。
流体边界条件为无滑移边界条件，即膜上流体与细胞膜速度一致。

肌动蛋白皮层只能通过皮层-细胞膜连接器即与细胞膜相互作用,作用力为$f _{ad}$。对处于$\textbf{r} _c$
位置的皮层节点，其运动通过求解皮层处力平衡方程得到：

\begin{equation} \textbf{f}_{bc}+\textbf{f}_{tc}+\textbf{f}_{ad}+\textbf{f}_{com}=v_c \frac{{\rm d}\textbf{r}_c}{{\rm d}t} \end{equation}

其中$\textbf{f} _{bc}$与$\textbf{f} _{tc}$为皮层张力与皮层弯曲作用力。