NEJM:呼吸衰竭的新冠肺炎患者的GWAS分析

国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）今日发表一篇关于新冠肺炎GWAS分析的文章：genomewide association study of severe covid 19 with respiratory failure。

感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）的患者在疾病表现上存在很大差异。研究者希望通过全基因组关联分析，来识别与covid19发病相关的遗传因素。

GWAS（Genome-wide association study），即全基因组关联分析，是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。GWAS的核心在于SNP与表型的关联，具体来说，我们观测到每一个genome位点会有许多不同的SNP，如果某个SNP总是与某种表型/疾病同时出现，那么我们可以推测这个SNP极有可能会导致这个表型/疾病。从统计角度来说，就是看SNP在case和control两个population之间是否有allele frequency的显著差异。选出最相关的SNP进行实验验证，并根据验证结果最终确认其与目标性状之间的相关性。

该研究使用的样本人群为：来自意大利的835个感染患者和1255个健康对照样本；来自西班牙的775个感染患者和950个健康对照样本。gwas分析共分析了8,582,968个单核苷酸多态性，并对两个人群进行meta分析。表型为呼吸衰竭程度。

研究发现：3p21.31基因座上的rs11385942和9q34.2基因座上的rs657152与呼吸衰竭存在的交叉复制关联。3p21.31基因座关联信号跨越基因SLC6A20，LZTFL1，CCR9，FYCO1，CXCR6和XCR1。 9q34.2基因座的关联信号与ABO血型基因座一致；血型特异性分析表示，与其它血型相比，A型血感染病毒的风险更高（比值比为1.45； 95％CI为1.20至1.75； P = 1.48×10-4），O血型感染病毒比例最低（比值比为0.65； 95％CI为0.53至0.79； P = 1.06×10-5）。

 

结论：该研究确定了3p21.31基因簇作为Covid-19呼吸衰竭患者的遗传易感基因座，并发现ABO血型系统也可能与呼吸衰竭有关。

为何血型与新冠感染后症状严重性相关联？研究者认为可能的解释是：在3p21.31染色体上，峰值关联信号覆盖了6个基因簇(SLC6A20、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6和XCR1)，其中一些基因具有可能与Covid-19相关的功能。

目前的数据并不能可靠地指出致病基因。一个候选基因是SLC6A20，它编码钠亚胺酸(脯氨酸)转运体1 (SIT1)，并在功能上与血管紧张素转换酶2 (SARS-CoV-2细胞表面受体)相互作用。然而，该位点还包含编码趋化因子受体的基因，包括CC基序趋化因子受体9 (CCR9)和C-X-C基序趋化因子受体6 (CXCR6)，后者在对呼吸道病原体(包括流感病毒)持续免疫反应过程中调控肺内记忆CD8 T细胞的特定位置。侧翼基因(如CCR1和CCR2)也具有相关功能，需要进一步研究来描述检测到的关联的功能后果。

 

 

 

 

 

同日，来自长沙市第一医院和中南大学湘雅第三医院的研究也发现了新冠易感性与血型之间可能存在一定关联：Relationship Between ABO Blood Group Distribution and Clinical Characteristics in Patients With COVID-19

该研究分析了2020年1月20日至2020年3月5日在长沙市第一医院收治的187例covid19患者于1991例对照组之间ABO血型分布的差异。该研究使用χ2检验和Fisher精确检验对数据进行分析。 并使用logistic回归模型评估了COVID-19患者中特定血型的具有95％CI的OR。 P <0.05被认为具有统计学意义。

实验结果发现在187例COVID-19患者中，69例为A型（36.90％），63例为B型（33.69％），41例为O型（21.92％），14例为AB型（7.49％）。 COVID-19组中A型血液患者的比例显着高于对照组（36.90％vs. 27.47％，P = 0.006），而COVID-19中O型血液患者的比例组明显低于对照组（21.92％vs. 30.19％，P = 0.018）。 A血型患者的COVID-19风险高于O血型患者（OR = 1.849，95％CI = 1.228-2.768，P = 0.003）。 A血型患者的COVID-19风险高于A血型患者（OR = 1.544，95％CI = 1.122-2.104，P = 0.006）。 O型血型患者的COVID-19风险低于非O型血型患者（OR = 0.649，95％CI = 0.457-0.927，P = 0.018）。

该研究发现，A血型感染SARS-CoV-2的风险增加，而O血型风险降低，表明某些ABO血型可能与SARS-CoV-2易感性相关。血型与COVID-19患者的某些临床特征有关。

以上研究结果提示：
（1）A型血可能需要特别加强个人保护以减少感染机会；
（2）新冠病毒感染的A型血患者可能需要接受更多的监护和治疗；
（3）作为新冠病毒治疗的常规部分，在患者和医务人员中引入ABO血型可能会帮助评估人们的风险暴露水平。

参考：GreenMedical  https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5MDExNjUwNw==&mid=2650623271&idx=1&sn=ed0d957786a78e618968c0f9e801acf8&chksm=881975d3bf6efcc510fd04bacff398ad3c3d471866ed90dc64c4847779de03f6edb409654af9&mpshare=1&scene=1&srcid=0623td6d9qzh6AzVhkuTTqzz&sharer_sharetime=1592899519825&sharer_shareid=4c87305da48f269f26f0fdd75abaf3a6#rd

参考文献：

Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, et al. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure [published online ahead of print, 2020 Jun 17]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2020283. doi:10.1056/NEJMoa2020283

Wu Y, Feng Z, Li P, Yu Q. Relationship between ABO blood group distribution and clinical characteristics in patients with COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Jun 17]. Clin Chim Acta. 2020;S0009-8981(20)30290-4. doi:10.1016/j.cca.2020.06.026