20201126-文献阅读1S（1130）

# Fetal mast cells mediate postnatal allergic responses dependent on maternal IgE[1]

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originally published online October 29, 2020 DOI: 10.1126/science.aba0864 (6519), 941-950. 370 Science 

## Murine fetal MCs are phenotypically mature

1. 流式细胞仪检测结果：筛选了有MC表型的细胞（CD45+F4/80-CD11b-CD90-MHCII-CD117+CD200R+)，用于之后表型特征研究： - FcεRI：表达虽然低，但是证明了胎儿MCs上存在并且不断增加，可说明MC成熟的标志之一；通过免疫荧光共定位检测到其表达;
- Integrin-β7, CX3CR1, c-kit(CD117)：在胎儿 MC中更高表达;
- Heparin：肝素，颗粒成分和成熟标志，可通过甲苯胺蓝染色检测，能与MCPT1蛋白酶共定位
2. 通过与c-kit和CX3CR1共定位，证实早期胚胎12.5天时MC就装载有包含肝素的颗粒，并且随着妊娠时期增加而增加
3. 证实了胎儿MC中低表达 FcεRI以及包含与成人MC相似含量的肝素的MC在胎儿发育过程中不断增加，支持了胎儿MCs可能在功能上已经成熟并且包含出生后过敏反应的物质。
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## Maternal IgE drives antigen-specific degranulation of fetal MCs

1. 注射外源性IgE可以增加胎儿MC与IgE的结合，剂量越高，结合越多
2. IgE持续存在MC内
3. 胎肺MCs的颗粒化→MC成熟, IgE注射后MCs颗粒化增加，说明IgE存在可以促进MCs的成熟
4. 母体会向胎儿转移的IgE，并且母体的IgE可以在多种组织上连结合胎儿MCs；
5. 母体IgE介导胎儿MC抗原特异性脱颗粒，调控早期出生后抗原首次接触时的过敏反应。
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## Fetuses born to allergic mothers develop airway hyperreactivity upon their first allergen exposure 

1. RGW致敏小鼠生出的后代表现出吸入RGW抗原后气道炎症反应，说明这种过敏是母体传给后代的；
2. 致敏母系的后代在没有预先致敏的情况下，首次接触到特异性抗原会出现气道炎症反应，其具有抗原特异性和时间依赖性。随着小鼠长大，这种致敏母体的影响会消失。
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## Human fetal MCs are phenotypically matureand IgE bound

1. 研究人体胎儿的MC是否也和小鼠一样表型上成熟并且与母亲IgE有关。流式细胞仪显示胎肺中MC少于胎儿皮肤中的MC；胎儿皮肤中有MC功能性混杂表达，例如FcεR和CD63，但是表达量比成人少；
2. 分析配对的胎儿皮肤和胎肺组织，发现MC表达的分子标志有相似的表型，虽然皮肤上MC表达的与成熟有关的分子标志更多
3. 人类胎儿MC可以在子宫中被IgE激活。
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## Concluding remarks

1. 母系过敏可以使后代容易在生后第一次接触过敏原后出现抗原特异性疾病；
2. 母亲的IgE水平可以预测婴儿过敏症的状况；
3. 新生儿在出生前就可以暴露在容易产生过敏性疾病的因素中，并且与小鼠实验中的小鼠模型里母亲IgE介导胎儿过敏反应的结果一致；
4. 人类胎儿胎肺和皮肤中的MC表型上是成熟的，在皮肤上，MC表现为和IgE相结合，提示相似的过敏反应在人类产后发生；’
5. 胎儿期暴露在母体抗原特异性抗体可以影响后续的健康，甚至长期的疾病；
6. 主动免疫模型显示在母体怀孕全几周诱导过敏反应可以介导胎儿（甚至在生后几周）皮肤和胎肺的抗原特异性和过敏性炎症；
7. 母亲来源的过敏反应随时间衰退，在生后6周后气道激发模型的过敏反应消失；
8. 剂量依赖性IgE浓度；
9. >后续实验：母亲来源的过敏性疾病的衰减是否与IgE的半衰期有关还是说是反转，或是与胎儿MC的减少有关？还是其他因素； 是否胎儿对抗原的暴露可以延长母亲在过敏反应里的影响
10. 最新的研究显示IgG在人体胎儿中有大量存在，抗体转移出现更早；在小鼠中这种FcRN依赖的胞移作用在胎盘开始形成后不久就开出现了；本文章中体外实验结果证明有RcRN依赖的母体IgE胞移机制，因为IgE与胎儿内皮细胞共定位和主动母体刺激作用在缺乏FcRN小鼠种都消失了；同时也显示MC上IgE与FcεRI的结合可以修饰MC状态的很多方面。例如扩增，存活，迁移和激活。
11. 胎儿MC的成熟与外源性IgE诱导有关；过敏性个体经常有与过敏疾病严重性相一致的高IgE循环水平；被动过敏激活的怀孕小鼠体内的IgE诱导MC的成熟，表明人体胎儿MC的成熟是多相的，并且可能被从母亲中获取的IgE的浓度有关
12. > 进一步实验需要评估母亲IgE反应和胎儿MC表型之间的联系
13. 之前的研究表明母体高水平IgG可以减少后代对实验性抗原的致敏作用，但是本实验显示注射同样浓度的可以诱导IgE介导过敏的IgG不能引发可检测出的过敏反应；说明这些反应可能性更少，与引发MC激活需要比IgE1000倍高浓度的IgG这个事实相符合。
14. IgG对MC上的激活受体亲和性以免疫复合体的形式下大大增加，而在缺少抗原存在时，IgG使MC致敏不太可能发生。
15. 实验中对怀孕小鼠使用抗IgE单克隆抗体取消了胎儿的过敏反应，支持IgE在介导母体源性过敏反应中的特殊作用。
16. 人类胎儿皮肤样本中检测出不同水平的IgE
17. > 更多的研究探讨这些不同水平IgE与母亲过敏状态是否有相关性，并且在母乳中含有多种抗体亚型包括IgE这些抗体是否可以对产后致敏有调控作用
18. 母体IgE的胎儿转移可能是短暂的但是是在母亲阶段强有力的对抗各种病原体的免疫，介导早期关键的免疫功能，除了他们有害的过敏反应影响外
19. > 需要探讨母体IgE是否在致敏后代的内在IgE产生中起到作用，这种内在IgE要么在病原暴露时起到保护作用，要么在之后生活中加重过敏反应

1.    R. Msallam, J. Balla, A. P. S. Rathore, H. Kared, B. Malleret, W. A. A. Saron, Z. Liu, J. W. Hang, C. A. Dutertre, A. Larbi, J. K. Y. Chan, A. L. St. John, F. Ginhoux, Fetal mast cells mediate postnatal allergic responses dependent on maternal IgE. Science. 370, 941–950 (2020).