Step by step: cells with multiple functions in cortical circuit assembly

• 下意识会认为神经环路的构建是精心设计的，但其形成过程是一种类似进化的过程。
• 在神经系统发育过程中，有些细胞在不同时间和地点会呈现不同功能。

Abstract

• 皮层环路的形成不仅有其内在的调控发育模式，也包括与环境之间的交互形成的适应性。
• 参与构建环路的细胞持续地改变自己地功能身份，位置，甚至消失。
• Cajal–Retzius cells：产后皮层内消失，海马内富集。
• Subplate cells：产后消失，产前存在于deep layer。
• 在神经系统发育过程中，有些细胞会在后期消失，有些细胞不同发育时间点功能不同。

Classical developmental sequences

Cortical neurons and circuits

• 构成神经环路的两种主要神经元：谷氨酰能神经元，由vRG细胞分化，纵向迁移；GABA能神经元起源于腹侧端脑神经节隆起，切向迁移至皮质板（layer2-6）。
• 不同时间产生的神经元会沿着不同的路线迁移，到达不同位置后产生不同的功能，即其出生的时间决定了功能。
• 啮齿类动物在出生前会产生bottom-up式的由gap-junction引起的同步神经元活动。随后gap-junction会被化学突触替代。
• 谷氨酰能神经元与GABA能神经元之间相互调控彼此的环路构建，但具体的是某一类细胞执行特定功能后消失，还是转化为别的功能细胞，不得而知。

Cortical synapses

• Neurotransmitter 在突触建立前调控神经元的迁移。
• 突触的神经动力学最开始是缓慢的，随后加快。
• 突触的抑制与兴奋性在发育过程中会发生转变，同时不同受体的突触也会在不同时间出现。

Developmental sequences for non- neuronal cells

• micorglia 对于清除凋亡尸体和严格调节活动依赖性突触修剪至关重要。在小鼠中，它们监测胞体和远端突触的神经元活动，并可通过产生腺苷来降低神经元的兴奋性。因此，小胶质细胞可以限制病理条件下或抑制尚未形成时的高兴奋性。
• 啮齿类动物中，astrocytes 在出生前后出现，参与营养供应、神经递质循环、离子调控等功能，并且调控突触的形成。
• 啮齿类动物中，OPCs和ODC细参与髓鞘化发生在出生后第一周，但是OPCs细胞的出现要早于astrocytes。在mice中，OPCs最早来自于subpallial progenitors，随后来自于cortically derived OPCs。
• 血管同淋巴管，脑脊液循环相关，也影响神经环路的构建。

Non- neuronal cells with atypical developmental timing and origin

Mechanisms that drive transient functions

Long Migrating Routes

• 轴突和树突的长迁移过程中，神经元会与邻居细胞发生瞬时的相互作用，这给神经元带来了其在最终参与神经环路构建功能之外的作用。

Transient stepwise interactions of thalamocortical projections.

• 在鼠和人中，丘脑皮质的轴突会延申至皮质中间区，同subplate cells 接触并进入 waiting period。在此期间，会与皮层的祖细胞相互作用（在outer subventricular zone丰富物种中更甚），但这种相互作用对皮层发育的影响还不明了。
• 在鼠中，corridor neuron 参与丘脑皮质轴突的引导，但最红会形成投射神经元，与焦虑有关。
• 在鼠和人中，subplate cells 形成 axonal scaffold，帮助丘脑皮质轴突延申，同时其轴突也受到了丘脑皮质轴突的引导。二者会有突触连接，进行信息的第一次交流。
• 在鼠中，basal progenitors 能调控丘脑皮质轴突的等待期，确保轴突到达指定位置。
• 在出生后，丘脑皮质的轴突环路构建现象消失。

Transient interactions in the long journey of cortical GABAergic neurons.

• 中间神经元首先在 subventricular zone 或 superficial marginal zone 切向迁移，随后进入 wait period，之后进行垂直地放射状迁移，最终参与神经环路构建。
• 在鼠的 subventricular zone 中，中间神经元参与调控中间祖细胞IPC的增殖，而表达CXCL12的中间祖细胞将中间神经元保留在脑室下区，并防止其过早进入皮质板。
• Martinotti cells 从 superficial marginal zone 迁移至皮质板（中），会形成 T 形轴突；如果人为从 subventricular zone 迁移至皮质板，不会形成 T 形轴突。
• 在鼠 upper layers 中，丘脑皮质轴突引导中间神经元放射状迁移，起源于体感皮层一级核的丘脑皮质轴突瞬时投射到位于上层的中间神经元上，使得中间神经元形成树突；在deep layers中，接受来自丘脑皮质轴突输入的SST-中间神经元首先会瞬时投射在subplate neuron，之后在投射到layer4 的主要细胞上，这种投射过程对layer4 微环路形成具有重要作用。

Variations in developmental timing

少数细胞表现出与其他成熟神经元不同步的发育时间线，使它们能够完成特定的瞬时发育功能。胚胎发生过程中出生最早或最晚的细胞以及发育速度不同的神经元都是如此。一些非神经元群体也是如此，包括在脑原基之外产生的群体。

Multiple functions for pioneer neurons.

• 鼠中的 pioneer neurons —— 出生早，成熟早的神经元：E10-E12 glutamatergic neurons；E9-E11 GABAergic neurons ；pioneer neuron 都会在早期调控发育，但在发育末期有些会凋亡，有些会整合到成熟的神经环路中。
• 在鼠海马体中，Pioneer glutamatergic neurons 特点：胞体均匀广泛地分布；早成熟；在产后一周观察到这些细胞在自发同步网络爆发中被特异性激活。
• CR细胞在人和鼠地成年期，仍有1/4的细胞存活。虽然不能具体的描述它们的功能，但它们对成年皮层动态又一定贡献。
• 鼠Pioneer GABAergic neurons——SST-中间神经元调控不同突触形成，相关研究刚刚展开。Pioneer GABAergic neurons 也是一类 operational hub neurons ，它们的形态上成熟与协调早期自发同步活动有关。

Multiple lives of long- maturing neurons

有些细胞因为有更长的成熟时期，所以在发育中扮演了更多的角色。

• 小鼠 PV-中间神经元：产后一周前，处于未成熟时期，调控中间神经元的凋亡；成熟期，调控产后一周之后的神经环路可塑性的开闭。

Checkpoints and transitions

神经系统不同发育阶段的转化受到了遗传与表观遗传的调控，但也可以假设，神经环路的自发同步活动也发挥着重要作用。

Proto- ensemble disconnection

• 在啮齿类动物中，电突触转变为化学突触发生在出生前后，收到催产素的调控。
• Proto-ensemble 在产后的解离是否发生在其他物种，这不得而知，但可以猜测这个过程在人类脑发育疾病中被干扰。
• Proto-ensemble 内的神经元优先形成化学突触。
• Proto-ensemble 与丘脑之间形成的环路，会通过接受外界信息，或自发同步活动调节后期环路发生。
• microglia 可能通过与环境之间的交互信号参与调控神经系统的发育，同时micorglia具有性别差异，男性的更加脆弱，可能与男性更易患神经系统发育疾病有关。

Adjusting ensembles to body signals

• 小鼠的

Adjusting ensembles to the environment

Conclusion