华盛顿大学神经科学导论笔记-全-

华盛顿大学神经科学导论笔记（全）

001：概述与目标 🧠

在本节课中，我们将一起开启神经科学的学习之旅。课程由华盛顿大学的Bing Wen Brunton教授主讲，旨在介绍神经科学的核心概念、多尺度结构以及这门学科与我们生活的广泛联系。我们将从大脑的基本认识开始，逐步探索神经元的工作原理、神经系统的组织方式，以及神经科学在技术、健康和社会中的应用。

为什么研究大脑？🤔

上一节我们介绍了课程的整体目标，本节中我们来看看为什么大脑如此值得研究。

我的名字是Bing Wen Brunton，我是西雅图华盛顿大学的一名神经科学家。本系列视频构成了一门大学级别的神经科学导论课程。这门课我在华盛顿大学讲授过多次，我将介绍我们将要涵盖的主题，以及我对你们学完这门课程的期望。

我热爱教授这门课程，这是我最喜欢做的事情之一。向尚未成为神经科学家的人们介绍神经科学，或许你们中的一些人会受到启发而投身于此。我如此热衷于谈论它，是因为神经科学是一个高度跨学科的领域。我不仅谈论生物学，还要探讨神经科学如何与你能想到的几乎所有其他领域相联系。

这包括许多不同的科学领域：它与物理学、化学、心理学有联系，也与工程应用、健康相关，还涉及到你的自我意识、哲学以及法律影响。

但在深入所有这些之前，我想先谈谈我的大脑和你的大脑。毕竟，这是我们所有人认知的起点。我们此刻正在用我们的大脑来相互理解。

哺乳动物的大脑，人类的大脑，看起来像这样。你可以看看它，并将其与我们周围世界其他哺乳动物的大脑进行比较。我要告诉你的是，某些哺乳动物的大脑与其他类型哺乳动物的大脑有很多共同点，但也存在一些关键差异。

具体来说，人类大脑重约1.5公斤，拥有大约860亿个神经元。但这到底意味着什么？这些只是数字。我想让你做的是：握起两个拳头，然后把它们放在一起。如果你看着你合在一起的两个拳头，这大致就是你塞在头骨里的大脑的大小。

我第一次这么做时，很惊讶它竟然这么小。也许我的头比较大。你们中有些人手会大一些，有些人则小一些，别太当真，这只是大脑的大致大小。

我们知道大脑非常重要，原因有很多。其中一个原因是，尽管成人大脑的重量仅占体重的约2%，但在静息状态下，它却消耗了约20%的代谢能量。也就是说，在你什么都不做的任何特定时刻，你燃烧的卡路里中约有20%是专门用于维持大脑存活、运作并为下一步行动做好准备。这从一个侧面表明了大脑的重要性。

关于大脑，我认为还有几点非常有趣，我喜欢思考尺寸、比例和时间。

大脑外部有这些褶皱的部分。我们后续会有视频专门讨论这些是什么以及它们为什么存在。简而言之，你看到的是大脑最外层，称为皮层。它有点像戴在外面的头盔，之所以起皱，是因为它实际上是一个近似二维的薄片，如果把它取出来、展开并熨平，其面积会比能塞进头骨里的大得多。你会得到一张大约像小毛巾那么大的薄片。想象一下把它揉皱塞进你的脑袋里，你的皮层大致就是那么大。

我提到皮层也是一个二维薄片，这意味着它实际上非常薄。它大约像一张信用卡那么薄，只有2毫米左右。事实上，一张普通信用卡的大小，大约就是你初级视觉皮层的大小。想象一下把这样一张信用卡折叠起来塞进你大脑的后部，那就是你初级视觉皮层的大小。这些都是我第一次向人们介绍大脑时喜欢讲的酷事。

但解剖学只是我们理解神经科学和神经生物学的一小部分。

作为一名神经科学家，我恰好是一种被称为计算神经科学家的类型。这意味着我非常喜欢思考数学模型以及分析大脑和行为数据的不同方法。因此，与其先给出教学大纲，我首先要告诉你我的观点：我为什么成为一名神经科学家，以及为什么我认为这是一个非常有趣的领域，它不仅将占据我职业生涯的剩余时间，也有望成为世界上许多其他人职业生涯的一部分。

从我的角度来看，神经科学最酷的事情之一在于，大脑在空间上具有多尺度结构。现在我来分解一下这个短语的含义。

我们在这里的纵轴上看到的是所谓的对数尺寸标度，每个刻度标记代表向上增加10倍。这里是一毫米，我们有千分之一毫米，然后上面是一米。

大脑之所以酷，原因之一在于，它在每一个尺度上都有值得研究的、非常酷且有趣的结构描述。我们在神经科学中有时会思考的最小尺度是突触的大小。

你大脑的细胞被称为神经元，神经元在这些称为突触的连接处相互交流。人类大脑平均有860亿个神经元，而你大脑中的每个神经元会与其他神经元形成1000到10000个突触。所以，此时此刻你的大脑里有海量的突触，而我们在这里只看到了其中一个。

尽管突触数量巨大，而且它们是非常微小的结构，但它们实际上异常复杂且非常酷。后续会有一个专门关于突触的视频。思考维持一个突触存活和运作所需的基础设施，其复杂性堪比一座小城市：我们有类似道路的结构、垃圾收集系统、发电厂，甚至还有回收工厂，这里非常环保。而这仅仅是运行你大脑和神经系统的所有突触中的一个。

当然，这还不是全部，因为每个神经元，你可能看过神经元的图片，比如那边的几张图。神经元也很酷，因为它们实际上具有非平凡的几何形状。它们不像你第一次在小学学习细胞时了解到的普通真核细胞那样是团块。它们绝对不是球形的，事实上，它们如此非球形，以至于拥有这些美丽的树突和轴突分支，看起来非常像树木伸向天空的枝干和深入地面的根系。

这些只是单个神经元。神经元相互交流，形成越来越大的神经元网络。因此，我们在系统神经科学中讨论的很多内容，都是关于所有这些网络如何协调，它们如何共同工作，从而产生我们认为是思想、记忆和自我意识的东西。

当然，你的神经系统在某个时刻必须控制你身体的其余部分。你不仅仅是一个在罐子里独自思考的大脑，你还必须运行一个身体。因此，你的中枢神经系统，即你的大脑和脊髓，支配着你身体的其余部分，其尺度大约是一米。这包括汇总来自全身的感觉，以及控制肌肉和其他内脏器官，并通过神经系统的神经冲动来运行所有这些不同的结构。

我要告诉你一个我最喜欢的鸡尾酒会神经科学趣闻。下次你参加一个高级鸡尾酒会时，可以和你的朋友们分享这个。

大脑真的很酷。这些神经元有非常有趣的形状，而且它们有时真的很长很细。最令人惊叹的是，你有一个神经元，它超级细，非常非常长，长到几乎和你一样高。具体来说，它是一种感觉神经元，叫做背根神经节细胞。

在你的脊柱最末段，大约是你尾骨所在、脊柱最后面的地方，有一个这样的神经元。这个神经元的一端支配着你脚趾的尖端，因此它承载着来自你大脚趾尖的感觉信息。这个细胞的另一端则一直向上延伸到你的脑干，也就是你头部与颈部相接的最底部。换句话说，如果你思考这个神经元，它从你的脚趾一直延伸到你的头部，几乎和你一样高。我认为这超级酷。

更酷的是，这种细胞并非人类独有。事实上，很可能所有脊椎动物都有它。所以，如果你是一头长颈鹿，也有同样的背根神经节细胞，从它的脚趾一直延伸到它脖子的基部。试着想象一下鲸鱼身上的这种细胞。试着想象一下已灭绝的恐龙身上的这种细胞。

古神经科学领域非常迷人，你可以想象研究它有多困难。但如果这些已灭绝恐龙的神经系统与现存所有脊椎动物的相同，那么很可能这种恐龙也有这样一个神经元。因此，它很可能创下了生命史上存在过的最长细胞的记录。

大脑的多尺度时空特性 ⏳

上一节我们探讨了大脑在空间上的多尺度结构，本节中我们来看看它在时间上的多尺度动态。

我刚刚讲述了大脑在空间上具有多尺度结构，这非常酷且有趣，你可以在任何一个尺寸尺度上花费一生的时间去研究，但每个尺度上都有酷炫的东西。

但还有更多，因为大脑不仅在空间上具有多尺度结构，在时间上也具有多尺度动态。作为一名计算神经科学家，我热爱动力系统，我喜欢编写随时间变化的模型，这实际上是当初吸引我进入神经科学和神经生物学研究的原因之一。我们可以写下这些非常优美的方程，它们不仅能描述任何单一时间尺度上的动态，还能让我们有能力将它们联系起来，描述时间上的多尺度动态。

和之前的图一样，我们这里有一个对数坐标图，但这次是在时间上。每个刻度标记代表时间长度增加10倍。在最远端，我们有毫秒，这通常是系统神经科学讨论的最小时间尺度，因为它大约是一个动作电位的持续时间。

动作电位将是本视频课程第一部分整个系列视频的主题，你将全面了解它。基本要点是，动作电位是电活性神经元进行通信的基本单位，动作电位的特征形状大约持续一毫秒。

当然，随着时间尺度越来越长，在每一个描述尺度上都有酷炫的事情发生。我们有诸如神经调节和突触可塑性之类的东西，即这些神经元相互交流的突触能够在你的一天、一周中快速或缓慢地改变。为了产生言语、活动手臂、产生感觉和运动，需要协调神经元在数十毫秒到秒级别时间尺度上的动态。

然后，我们有占据稍长时间的东西，比如短期记忆和长期记忆。你的大脑和神经系统，就像你身体的其他许多部分一样，容易受到昼夜节律、季节节律、激素节律等周期性变化的影响。

在思考神经发生时，事实上，在你的一生中，你确实会产生一些神经元，它们会被整合到你的神经系统中。你并非只有出生时的那一套神经元。当然，我们也可以讨论长期学习和记忆，包括程序性记忆以及你所知道的事情的记忆，比如你将要学习的神经生物学基础知识。

人类的寿命大约在数十年。我感觉我和10岁时的我是同一个人，那里有一些连续性，但实际上，我和那个人并没有共享很多细胞和蛋白质。那么，我们如何拥有这些长期记忆并随时间学习事物，这也是我们可以在神经科学和神经生物学的背景下思考的问题。

课程路线图与学习目标 🗺️

以上是我如此喜欢神经科学的一些原因。如果你想和我一起踏上这段冒险之旅，我将告诉你我们将要讨论的主题。

我会从基础开始，慢慢讲解单个神经元，即大脑和神经系统的一个单细胞的神经生理学基础。大脑占据了一个非常酷的空间，因为它从根本上是通过使用电来相互通信的。因此，在最初的一系列视频中，我们将讨论神经元的电学特性：我们如何产生动作电位，动作电位如何传播，以及动作电位如何通过不同类型的突触转化为不同神经元之间的通信。这部分大约有10个视频。

第二部分，我们将在时间上看得更长一些，在尺寸尺度上也更大一些，有点像在我们之前那些坐标轴上向右上方移动。我们将思考神经系统的组织方式，包括中枢和周围系统。我们将讨论所有不同的感觉系统，例如视觉、嗅觉，以及一些不寻常的系统，比如你的时间感。当然，没有运动，一切都不会发生，我们将讨论运动的神经科学以及运动控制：你的运动神经元如何激活、兴奋并驱动你的身体。

我们旅程的第三部分将是一系列额外的主题。坦率地说，这些都是我真正喜欢的主题，我忍不住要告诉你们。这些主题通常略微超出了传统神经科学导论课程的范围，它们包括诸如行为神经科学（不仅是人类行为，还包括脊椎动物和无脊椎动物昆虫物种的多样化行为）、心理健康和成瘾等主题，以及这些如何影响我们的自我意识，如何与社会、社区和法律体系联系在一起。

然后，我们还将探讨神经科学与技术之间的联系，通过观察诸如神经科学与人工智能、这些领域如何共同发展以完成像生成语音和图像的不同人工神经网络（你们都在互联网上见过）这样的事情。我们还将讨论例如脑机接口这样的主题：我们如何建造与大脑互动的机器，用于康复、增强以及其他应用。

每个部分大约有10个左右的视频。整个课程设计为华盛顿大学一个季度的课程，因此总共大约有30小时的视频内容，被分解成小章节。

我对你们在本课程中的目标如下：

首先，这是一门大学级别的神经科学导论课程，因此我希望你们能学习神经科学的基本生物学原理。我希望为你们提供足够的知识框架，以便你们能够将后来学到的知识挂在神经元如何工作、神经系统如何工作的基础之上。所有额外的主题都将建立在这一神经科学基本原理层之上。

其次，我希望你们能将神经科学视为一个鲜活、不断发展的领域，而不是仅仅由我告诉你们事情是怎样的、事情就是如此运作的。坦率地说，我也记不住一大堆术语和不同的通路，我真的不要求你们去记。我更希望你们学完这门课程后，能够欣赏到：当我们发现神经科学中的某个事物时，当时的领域状态是怎样的，关于那个特定事物如何运作的主要思想和假设是什么，当时的技术是什么，以及发现那个事物的过程是怎样的，还有那些发现这些事物的、非常人性化的科学家们是谁。

由此带来的一个推论是，作为一名神经科学家，我最喜欢做的事情之一就是思考未来的技术。这实际上是我研究生活中的一部分。我思考的不仅是我们现在能做什么，还有在未来5年、10年、30年必然可能实现什么。要认识到神经科学将在那段时间里突飞猛进，其方式也许我们中没有人能够真正完全理解和预测，但我们可以思考一下：如果我们不仅能一次记录一个神经元，而是能记录成千上万个，我们将如何处理所有这些数据？如果我们不仅能监测单个动物在实验室小盒子里的行为，还能实际看到它在野外世界中的行为，我们能做什么？因此，欣赏神经科学、发现过程以及参与其中的人们，是我对你们的目标之一，希望你们能在整个课程和我们涵盖的所有主题中看到这一点。

我对你们的第三个目标是能够将神经科学与健康和社会联系起来。大脑是一个器官，就像你身体里的其他每一个器官一样。因此，就像关于肝脏或肾脏的课程一样，我们当然会谈论肝脏和肾脏的病理和疾病。同样，我们也将讨论神经系统疾病。但与其他疾病不同的是，大脑以一种你的肝脏所不具备的方式，与我的自我意识和身份认同紧密相连。因此，当我的大脑发生变化时，这会极大地改变我不仅与自己的联系，也改变了我与周围人、我的社区互动的方式，以及我与社区和当地环境的关系。思考其中的含义是我在整个课程中的目标之一，我特别希望在精神疾病和药物成瘾的背景下强调这一点。因为在过去的几十年里，我们对精神疾病和药物成瘾的根本生物学基础的认识不断增长，这极大地改变了人们如何对待自己，以及如何在社会和法律意义上与所爱的人及周围其他人相处的讨论方式。

同时，我认识到，我可能会激励你们中的一些人成为神经科学领域的职业研究科学家，但我也认识到，对于大多数观看这些视频的人来说，情况可能并非如此。因此，如果这是你一生中学习的最后一门神经科学课程，那么在余生中，你将不断被声称是神经科学最新、最伟大进展的新闻所轰炸，尤其是关于神经科学与健康的新闻。你会看到文章声称各种事情。其中一些将是真正的进步，是未来几十年必然会出现、真正令人兴奋的事情。但其中一些将是胡说八道。所以，我希望你们学习足够的神经科学基本生物学原理，以便在余生中看到胡说八道时能够识别出来。

视觉错觉：我们是用大脑“看” 👁️

好了，我们的第一课现在开始。你们都知道你们能用眼睛看东西，对吧？但眼睛，人们有时把它想象成相机，所以你可以用相机拍照，你的眼睛在某种程度上是同样的东西，对吧？

你可能知道，事实上并非如此。你用眼睛看到的，完全不是现实中的样子。换句话说，你认为你看到的，常常完全不是物理现实中的样子，因为你实际上不是用眼睛看，你是用大脑看。

没有什么比视觉错觉更容易证明这一点了。当我不教这门课时，我实际上一直在寻找非常酷的视觉错觉。我会保存它们，想着“哦，我以后一定要给我的学生看看这个”。所以我现在就给你们展示几个我最喜欢的，来证明我们不是用眼睛看，我们的眼睛不是相机，我们是用大脑看。

第一个是一个非常简单的例子。屏幕上有两个黄点。我要问你一个问题：哪一个看起来更大？

希望你自己能看出来，那个被相对较小的紫色圆圈包围的右边的点看起来更大。因为我刚才已经告诉过你这是视觉错觉，所以这两个圆点实际上完全一样大，这不会让你感到惊讶。因为当一个点被更大的圆圈包围或被更小的圆圈包围时，会产生一种相对感知，认为其中一个比另一个大，尽管现实中根本不是这样。你的大脑在欺骗你，但它是出于一个好的理由在欺骗你。

第二个，这是最近我在社交媒体上看到的一个，当时它完全让我大脑宕机了。我把它发给了所有朋友，也让他们的大脑宕机了。他们中有人甚至因此有点生我的气，因为这让他们有点恶心。

在这个点阵网格中，你看到的是这张图片的两个不同部分。你会看到一堆相交的灰线。在图像的左侧和右侧都有黑点。你会看到在图像的右侧有一堆黑点，它们一直待在那里，对吧？

我现在告诉你，你必须相信我：左侧的黑点数量和右侧完全一样。但当你看着它们，然后移开视线时，它们就消失了。这对我来说几乎是不可能的（希望这在你的屏幕上也能奏效，即使是小手机屏幕）。你现在可以看到，当我看着它时，黑点消失了。我现在正看着这里，我能看到几个黑点，下面的那些已经不见了。一旦我往下看，我就能看到下面的一些，但我再也看不到上面的那些了。

这完全说不通，这些点怎么就凭空消失了？但它们在右侧却不会消失。如果你不相信我，我来放大右侧。这里是带有黑点的灰色网格，而这边是同样带有黑点的灰色网格。你会看到，唯一的区别是，屏幕左侧的黑点位于那些灰色网格的交点处，而屏幕右侧的黑点则不在交点上。这暗示了为什么一侧的点在你稍微移开视线时就消失了，而右侧的点却固定不动，你大致能数出这个网格里有多少个。

视觉错觉很酷，原因有二。一是人类是视觉能力极强的生物。因此，通过视觉错觉来证明你是用大脑看而不是用眼睛看，真的很容易做到，而且当你这么做时，既有趣又迷人。

当然，这些错觉本身并没有内在的视觉特性，表明你可以通过欺骗大脑让它认为存在不存在的东西来“黑”进你的大脑。所以，如果我们处在一个触觉宇宙中，我可以向你展示下面的错觉，但现在你只能姑且相信，除了视觉之外，其他感觉模态也存在这样的错觉。

这里有一个被称为体感错觉或触觉错觉的例子。它的运作方式如下：如果你拿起你的手臂，取前臂区域，你可以用类似机器人手臂的东西，在一个点上快速连续地敲击：哒、哒、哒、哒、哒。然后我将在第二个点做同样的事情：哒、哒、哒、哒、哒。就是这样，我在位置A敲击，在另一个位置B敲击。

在这里发生的感知，并不是在A点的一系列敲击和在B点的一系列敲击。感知将是一系列敲击从位置A“走”到了位置B，就好像有一只小兔子在你的手臂上奔跑一样。这就是为什么这被称为** cutaneous rabbit illusion**（皮肤兔错觉）。

这个错觉相当可靠，但它会根据你敲击的确切位置而变化。例如，这在你前臂这样的皮肤区域有效，但在你的指尖无效，因为你的指尖实际上有大量的触觉感受器，你实际上能分辨出有两个位置在被敲击。在你的小腿上可能也有效。

你必须以正确的频率和在位置A与B之间正确的延迟进行敲击，否则皮肤兔错觉就会失效。这就是这个错觉。还有成吨成吨的其他错觉，我可以永远讲下去，我确实很想讲，但我们现在不讲了，因为这只是第一课。我希望通过几个例子说服你们，我们实际上不是用眼睛看，而是用大脑看。我们的大脑以某种方式构建起来，以表征外部世界的信息，而不仅仅是为了表征它们。我不是相机，我对此刻看到的现实本身不感兴趣，我感兴趣的是观察视觉场景、触觉物理场景、听觉场景等所有这些不同场景中与我作为一个人、一个生物在世界中生存相关的方面。这就是为什么我们用大脑看，而不是用眼睛看。

预备知识与课程安排 📚

要和我一起踏上这段冒险之旅，正如我所说，这是一门大学级别的课程，因此我将假设你们对一些主题有基本的了解。如果这些内容你都完全熟悉，那太棒了。如果你对其中某些主题不熟悉，其实也完全没关系，你仍然可以跟我一起学。如果这激励你回去复习其中一些主题，你完全可以在视频系列中间进行。

因为神经科学是一个高度跨学科的领域，我们将从许多不同领域汲取一些概念。以下是我将假定你听说过并有一定了解的内容列表：

在生物学领域，我将假定你知道动物细胞的组成部分：一个典型的真核细胞有一个细胞核，基因组（DNA）位于其中；细胞核被一层疏水的脂质膜包围，它将细胞的内部环境与外部环境隔离开来。我将假定你听说过，这些细胞中有从基因组表达出来的蛋白质，这些蛋白质是完成所有酷炫工作的分子机器，毕竟，为了理解神经元，我们必须将神经元视为你身体的一个细胞，就像其他所有细胞一样。

因为我之前已经谈到神经元是电学细胞，我们将从物理学的电磁学中汲取一些基本术语和概念，比如什么是电流、什么是电导、什么是欧姆定律等等。

数学方面的先决条件并不太严格，我不指望你真正懂微积分或微分方程，但我会使用一些微积分和微分方程的符号。例如，如果你看到像 dx/dt = f(x) 这样的东西，你应该在某个时候听说过这个概念，其中 dx/dt 表示 x 对 t 的导数，我经常用 t 代表时间，所以这是 x 的时间导数。我不指望你能解这些方程，但我会用它们作为思想的表征，将其与电磁学以及作为分子机器的蛋白质联系起来。

当然，神经元的基本通信不仅涉及电学，还涉及有机分子，因此我将假定一些化学和有机分子的基础知识。例如，像钠和钾这样的离子，它们是带电的且可溶于水。还有许多有机分子将成为神经元要做的许多事情中的重要参与者。

好了，这就是我们的路线图。如果你选择和我一起踏上这段冒险之旅，我希望在接下来的系列视频中见到你。我真的很兴奋能开始，我希望见到你。因为我是教授，也是一位严谨的神经科学家，我不得不说“我希望见到你”是人们在YouTube上常说的一句话，但我完全认识到，你可能会看到我，但我实际上不会看到你。但我对接下来的一系列视频感到兴奋，我希望你们能发现它们和我教授它们的过程一样有趣。

谢谢。

神经科学入门：01：大脑的电语言与神经元学说

在本节课中，我们将学习神经科学的基础，特别是大脑如何利用电信号作为其核心通信语言，以及构成大脑的基本单元——神经元。

大脑的功能与电信号密不可分。当我们思考、感知或行动时，大脑内部都在进行着复杂的电活动。这种电活动是信息传递和处理的基础。为了理解这一点，我们需要从最基本的单元——神经元开始探索。

上一节我们介绍了大脑与电信号的紧密联系，本节中我们来看看神经元是什么，以及为什么它如此特殊。

神经元是神经系统中的特化细胞。它们之所以特殊，一个核心原因是它们利用电活动来传递信息。但大脑中为何会存在电信号？这似乎将生物学与物理学联系了起来。实际上，驱动你观看此视频的电子设备的电力，与在你体内处理和传递信息的电力，在本质上是相同的。我们将首先探讨大脑中存在电信号的根本原因。

理解了大脑中电信号的来源后，我们将探究当神经元所处的环境发生变化时，其电活动如何响应。

神经元对变化的响应至关重要，因为我们对世界的体验正是基于变化，而非静态事物。我们将讨论单个神经元如何响应变化，无论这些变化是来自外部物理世界，还是来自与之交流的其他神经元。

最后，我们将探讨神经元之间如何进行交流。

人脑中有约860亿个神经元，它们并非孤立工作，而是协同运作，产生复杂的整体特性。我们将从单个神经元开始，逐步构建到两个神经元之间的交流，理解信息传递的基本单元和方式。

以下是本系列课程将要涵盖的核心问题列表：

神经元是什么？ 它有何特殊之处？
大脑中为何存在电信号？ 其根本原因是什么？
神经元如何响应环境变化？
神经元之间如何相互交流？

有趣的是，对这些问题的分子和细胞机制理解得越深入，你就会发现，每一个答案同时也是药物作用的靶点。这里的“药物”是广义的，包括：

针对这些系统的多种医用药物。
娱乐性药物。
天然毒素。
用于科学研究、以解析复杂系统的实验性药物。

为了回答这些问题，我们将学习神经科学的基础。神经科学本质上是跨学科的，因此在接下来的课程中，我假设你已经具备大学初级水平的以下知识：

生物学基础

了解细胞的组成部分（如细胞核、细胞膜）。
知道细胞膜由脂质双分子层构成。
了解基因如何指导蛋白质合成，以及蛋白质是执行细胞功能的分子机器。

物理学基础

熟悉电学基本概念，如电压 (V)、电流 (I)、电阻 (R)、电导 (G)。
了解欧姆定律：V = I * R。

数学基础

会使用微积分和微分方程的符号（例如 dx/dt 表示对时间 t 的导数），但不要求会解方程。

化学基础

了解离子（带电粒子）的基础知识。
知道有机分子的基本表示法（例如，结构式顶点通常代表碳原子）。

如果你对某些主题不完全熟悉，这没关系。我们会放慢节奏，并希望你能以学习大脑如何工作为动力，去回顾或学习这些相关领域的知识。你可以随时暂停，查阅资料。

关于大脑以电信号作为基本通信单元这一点，我们目前是将其作为一个事实来接受。但在科学史上，我们并非一直如此认为。动物电现象的历史可以追溯到17-18世纪，当时电学和磁学的基础正在建立。

以下是当时一个著名的实验，旨在证明“动物电”与普通电本质相同：

将一只死青蛙放在桌上。
用导线将避雷针与青蛙的肌肉两端连接并接地。
等待闪电发生。
当闪电击中时，死青蛙的肌肉会收缩抽动。

这个实验表明，闪电可以“激活”死去的组织。这一发现统一了当时对生物学运动与电学规律的理解，并极大地激发了大众的想象力，甚至直接启发了玛丽·雪莱创作《弗兰肯斯坦》。

自18世纪以来，我们对基础神经科学的认识已取得了长足进步。现代神经科学史的第一个重要里程碑是认识到大脑由神经元构成，且神经元是彼此独立、通过特定结构进行交流的实体。这就是神经元学说。

这如今听起来显而易见，但在当时并非如此。大脑结构极其复杂盘绕，很难判断其内部的众多突起是彼此分离的还是连成一体的。这就像观察一碗煮好的意大利面，很难一眼看出它们是一根根独立的面条，还是一整根缠绕在一起的大面条。

20世纪初，两位有影响力的科学家高尔基和圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔对此进行了激烈辩论。

高尔基 支持网状理论，认为神经元是连续融合的网络。
拉蒙-卡哈尔 则正确指出，神经元是彼此独立的细胞，它们仅在后来被称为突触的部位进行交流。

拉蒙-卡哈尔通过细致的显微镜观察和精美的手绘神经元图确立了这一学说。他使用的高尔基染色法非常神奇：它只随机染色一小部分神经元，从而能在复杂的神经组织中清晰显示出单个神经元的完整形态，证明它们是独立的实体。

历史的一个有趣转折是，最先做出发现的人有时并非获得最多荣誉的人。一位名叫弗里乔夫·南森的挪威科学家，使用相同的高尔基染色法得出了与拉蒙-卡哈尔相同的神经元学说，并发表了著作。但拉蒙-卡哈尔通过全球巡讲确保了自己获得主要声誉，而南森后来成为著名的北极探险家、外交官和人道主义者，并因创立“南森护照”帮助一战难民而获得了诺贝尔和平奖。

神经元学说为我们奠定了坚实的基础。在过去的一百年里，我们在理解电信号如何作为大脑基本语言方面取得了巨大进展。

在接下来的第一组课程中，我们将展开一场关于“神经元电生命”的宏大冒险。以下是内容预览：

静息电位
我们将首先探讨神经元在“无事发生”时在做什么。它如何维持一个基本的跨膜电位？简单来说，这是通过钠离子 (Na⁺)、钾离子 (K⁺) 和氯离子 (Cl⁻) 等带电粒子实现的。

动作电位
理解了静息状态后，我们将进入动态部分。动作电位是神经元进行长距离通信（例如从脚趾到大脑）的基本单元。

突触与通信
之后，我们将讨论神经元如何通过突触彼此交流，了解信息从一个神经元传递到下一个神经元的各个步骤。掌握了突触的分子机制，我们就能理解为何这些部位是多种药物（包括医用药物、娱乐性药物和毒素）的作用靶点。

本节课中，我们一起学习了神经科学的起点：大脑依赖电信号运作，而神经元是产生和传递这些信号的基本独立单元。我们从历史实验和神经元学说的确立过程中，看到了科学认识的演进。在接下来的课程中，我们将深入神经元内部，探索其产生电信号的静息与活动状态，以及它们彼此沟通的奥秘。

003：神经元为何带电-能斯特电位与静息电位

在本节课中，我们将从最基础的概念开始，探讨神经元为何带有电荷，即神经元的静息电位。我们将从细胞的通用特性出发，逐步构建对神经元电学特性的理解。

细胞的内外之别

首先，我们来思考一个基本的细胞。细胞的基本功能是区分其内部与外部环境。脂质膜的存在使得细胞能够控制并维持一个与外部不同的内部环境。

这里有一些术语需要明确：

细胞内：指细胞内部的一切。
细胞外：指细胞外部的一切。

神经元与其他细胞一样，能够维持一个与外部不同的内部环境。具体来说，它能够维持带电粒子（离子）的浓度差。在本节中，我们将从最简单的几种离子开始讨论。

以下是几种关键离子的浓度分布：

钾离子：细胞内浓度高，细胞外浓度低。
钠离子和氯离子：细胞外浓度高，细胞内浓度低。

这种浓度差非常重要，因为它为离子提供了向低浓度区域移动的动力。然而，细胞膜对带电离子是不通透的，这阻止了离子的自由扩散。

一个帮助记忆的方法是：细胞在海洋中进化，海水富含钠和氯。因此，细胞外环境类似海洋，富含钠和氯；而细胞内环境则相反，钠和氯较少，但钾离子较多。

静息电位的基础

神经元的静息电位大约在 -60 到 -80 毫伏 之间。如果用电池来类比，这是一个相当大的电压。如果按比例放大到一个普通电池的大小，这相当于一个30万伏的电池。如此大的电荷差被维持在一层薄薄的脂质膜两侧。

此外，大多数神经元在静息状态下对钾离子具有高通透性。虽然细胞膜通常对离子不通透，但神经元可以通过表达特定的蛋白质（离子通道）来控制特定离子的通透性。在静息状态下，神经元表达对钾离子有选择性的离子通道，允许钾离子自由进出。

这些是已知的事实，但如何理解它们呢？接下来，我们将结合电学和离子电位的知识来解释其原理。

首先明确一些术语：

膜电位：用 V_M 表示，指细胞膜两侧的电压差。
静息电位：指没有特殊活动时的膜电位。
去极化：膜电位变得更正（更接近零）。
超极化：膜电位变得更负（更远离零）。

钾离子的平衡：能斯特电位

为了简化，我们先忽略其他离子，只关注钾离子。假设一个细胞，内部钾离子浓度高，外部浓度低，并且存在允许钾离子自由进出的通道。

根据化学原理，钾离子会顺着浓度梯度离开细胞。然而，钾离子带正电。当正离子离开细胞时，会使膜电位变得更负（内部更负）。随着膜电位变负，会产生一个将外部正离子拉回细胞内部的电场力。

于是，这里存在一个平衡：浓度梯度促使钾离子外流，而电场力又吸引钾离子内流。最终，这两种力量会达到平衡。当电化学驱动力为零，钾离子没有净流动时，对应的膜电位就称为钾离子的能斯特电位。

能斯特电位非常重要，它告诉我们，即使所有通道都开放，当膜电位达到此值时，钾离子也将停止净移动，细胞膜电位达到稳定。在这个只考虑钾离子的简化模型中，能斯特电位就是细胞的静息电位。

计算能斯特电位

能斯特电位可以通过以下公式计算，该公式描述了单一离子的平衡电位（E_离子）：

E_离子 = (RT / zF) * ln( [离子]_外 / [离子]_内 )

其中：

R 是气体常数，T 是开尔文温度，F 是法拉第常数。在生理温度下，RT/F 约等于 25 毫伏。
z 是离子价态（如 K⁺ 为 +1，Na⁺ 为 +1，Cl⁻ 为 -1）。
[离子]_外 和 [离子]_内 分别是细胞外和细胞内的离子浓度。

这个公式表明，平衡电位只取决于内外浓度比和离子价态，而非绝对浓度。

现实情况：多种离子与钠钾泵

在更真实的场景中，细胞内外存在多种离子。例如，典型的动物细胞中：

钾离子的能斯特电位约为 -80 mV（内高外低）。
钠离子的能斯特电位约为 +60 mV（外高内低）。

如果细胞膜对两者都有通透性，钠离子会倾向于内流，钾离子会倾向于外流。那么，浓度为何不会最终完全均衡呢？答案是 钠钾泵。

钠钾泵是一种主动转运蛋白，它利用ATP水解提供的能量，逆着电化学梯度工作：

每循环一次，泵出 3 个 Na⁺，泵入 2 个 K⁺。
消耗 1 个 ATP 分子。

这个泵不断工作，以维持细胞内高钾、低钠，细胞外高钠、低钾的浓度差。正是这种浓度差，使得神经元能够维持一个负的静息电位，处于“待命”状态。

维持这种“待命”状态消耗巨大能量。尽管大脑只占体重的约2%，但在静息时消耗了全身约20%的能量。计算表明，即使你坐着不动，你大脑中的每个神经元每秒也要消耗约10亿个ATP分子，主要就用于驱动钠钾泵。

改变细胞外钾浓度的影响

我们可以用能斯特电位的概念进行一个思想实验：如果人为增加细胞外钾离子浓度会发生什么？

推理过程如下：

细胞外钾浓度增加，降低了钾离子外流的浓度梯度驱动力。
因此，钾离子会开始净流入细胞。
正离子流入使膜电位去极化（变得更正）。
膜电位变正会削弱吸引钾离子内流的电场力。
最终，电化学力量在新的膜电位下达到平衡，这个新的平衡电位就是新的能斯特电位，其具体数值可以通过能斯特方程计算。

静息钾通道的重要性：昏厥山羊的例子

静息电位依赖于持续开放的钾离子通道（静息钾通道）。如果这些通道不足，细胞维持静息电位的能力就会下降，并且兴奋后难以恢复正常状态。

这并非纯理论设想，现实中存在一种称为“先天性肌强直”的疾病，患者（如昏厥山羊）就因静息离子通道不足，在受惊时肌肉持续收缩无法放松而倒地。这生动说明了静息离子通道对维持正常神经肌肉功能的重要性。

整合多种离子：戈德曼-霍奇金-卡茨方程

当细胞膜对多种离子都有通透性时，静息电位是所有离子共同作用的结果。直观上，这可以理解为对各离子能斯特电位的加权平均，权重就是膜对该离子的相对通透性。

戈德曼-霍奇金-卡茨方程正是描述了这一点：

V_M = (RT/F) * ln( ( Σ P_阳离子[阳离子]_外 + Σ P_阴离子[阴离子]_内 ) / ( Σ P_阳离子[阳离子]_内 + Σ P_阴离子[阴离子]_外 ) )

其中 P 代表膜对某种离子的通透性。这个方程更全面地描述了在多种离子存在下的膜静息电位。

欧姆定律与离子流动

我们可以用电路来类比和理解离子的流动。欧姆定律 V = IR 在这里同样适用，但需要转换视角：

电压：驱动离子流动的电化学驱动力，即 (V_M - E_离子)。
电流：离子跨膜流动的速率。
电阻：离子通过膜的难易程度。其倒数电导更常用，用 G 表示。

在神经元中，电导直接对应于开放的离子通道数量。因此，对于钾离子，其电流可表示为：

I_K = G_K * (V_M - E_K)

这个公式很直观：

如果电导 G_K 为零（通道全关闭），则无电流。
如果膜电位 V_M 等于平衡电位 E_K，则驱动力为零，也无净电流。

神经元的RC电路模型

上述描述恰好对应一个经典的 RC电路模型：

电容：代表脂质膜储存电荷的能力。
电阻与电池并联：代表离子通道（电阻）及其平衡电位（电池）。
- 对于钾离子通路，电阻值为 1/G_K，电池电压为 E_K。

这个电路模型与生物物理方程是等价的，它为我们提供了另一种强大的工具，来定量分析和预测神经元电学特性，例如精确计算改变细胞外钾浓度对膜电位的影响。

对于多种离子，只需在模型中添加更多的独立并联通路即可，每条通路对应一种离子及其特定的通道和平衡电位。

离子通道的选择性机制

离子通道如何能如此精确地只允许特定离子通过？以钾离子通道为例，其分子结构非常精巧：

它由四个亚基组成，中央形成一个孔道。
孔道内壁的羰基氧原子可以模拟水分子与钾离子的相互作用，为钾离子提供一个友好的通过环境。
孔道大小经过精确设计，恰好能稳定容纳钾离子的水合壳层，但钠离子较小，无法与所有结合位点有效作用，因此难以通过。

需要强调的是，离子通道只选择离子种类，不选择流动方向。离子流动的方向完全由当时的电化学梯度决定。这与主动运输的钠钾泵有本质区别，泵是消耗能量定向运输的。

本节总结

本节课我们一起学习了神经元静息电位的核心原理：

电荷来源：神经元的电荷源于细胞内外离子浓度差，主要是钠、钾、氯离子。
膜电位：用 V_M 表示细胞膜两侧的电压差，静息时约为-60至-80 mV。
平衡原理：静息电位是电化学驱动力平衡的结果。浓度梯度与电场力相互对抗，达到平衡。
能斯特方程：用于计算单一离子的平衡电位。公式为 E = (RT/zF) ln([外]/[内])。
GHK方程：用于计算多种离子共同作用下的膜静息电位，考虑了各离子的相对通透性。
欧姆定律应用：离子电流 I = G * (V_M - E)，其中电导 G 反映开放通道数量。
主动维持：钠钾泵消耗ATP，主动逆浓度梯度运输离子，是维持静息电位和神经元“待命”状态的关键，也是大脑高耗能的主要原因。
通道选择性：离子通道通过精确的孔道结构和化学环境实现离子选择性，如钾通道能区分大小相近的 Na⁺ 和 K⁺。

理解静息电位是理解神经元一切电活动（如动作电位）的基石。下节课，我们将探讨当神经元不再“静息”时，会发生什么更激动人心的事情。

004：神经元的主动特性 - 电流响应与轴突传导的电缆方程 🧠

在本节课中，我们将要学习神经元的主动特性。上一节我们介绍了神经元在静息状态下的被动特性。本节中，我们来看看当有外部刺激（如电流注入）时，神经元会发生什么变化。这些变化是神经元处理信息、让我们能够感知和响应世界的基础。

从被动到主动：电流注入的影响

上一节我们学习了欧姆定律和RC电路模型，它们描述了离子如何维持和流动，从而形成静息电位。这种静息电位是神经元随时准备响应变化的基础。

现在，我们将使用同一个方程，观察当我们人为地向电路中注入一点电流时会发生什么。这相当于在细胞内外之间增加一个“夹子”，施加一个电流刺激。这种电流注入可以类比为自然的感觉刺激，例如光线照射到感光细胞上，最终被转化为注入感光细胞的电流。

那么，在这种场景下，细胞的膜电压会发生什么变化呢？我们将从上一讲推导出的欧姆定律出发，来推导这个变化过程。

膜电流方程：电阻与电容通路

我们首先写出膜电流方程。通过膜的总净电流 I_m 必须是流经所有并联通路的电流之和。在我们的模型中，有两个并联通路：电阻通路和电容通路。

以下是电流的组成：

电阻通路电流 (I_R)：遵循欧姆定律，I_R = g * V，其中 g 是膜电导，V 是膜电位。
电容通路电流 (I_C)：流经电容器的电流由膜电容 C_m 和膜电位变化率 dV/dt 决定，即 I_C = C_m * dV/dt。膜电位变化越快，流经电容的电流就越大。

因此，总膜电流方程为：
I_m = g * V + C_m * dV/dt

这个方程结合了欧姆定律和电容的特性，描述了当有外部电流 I_ext 注入时（I_m = I_ext），膜电位 V 如何随时间 t 变化。

求解膜电位响应

上述方程是一个标准形式的一阶微分方程。我们可以求解出膜电位 V 随时间 t 变化的函数。

方程的解具有以下形式：
V(t) = (I_ext / g) * [1 - exp(-t / τ)]

其中 τ 是时间常数，τ = R_m * C_m（R_m 是膜电阻，等于 1/g）。

不要被这个公式吓到，我们可以分部分理解它：

I_ext / g：这部分决定了电压响应的最终幅度。注入电流 I_ext 越大，或膜电导 g 越小（电阻越大），电压上升的幅度就越大。
[1 - exp(-t / τ)]：这部分描述了电压随时间上升的曲线形状。它是一个指数增长函数，其增长的速度由时间常数 τ 决定。

对于大多数神经元，τ 大约在1到100毫秒之间。这决定了细胞对电流注入的响应速度。τ 越小，细胞响应速度越快。

当注入正电流时，细胞会发生指数去极化。当电流关闭后，膜电位会以指数形式复极化，回到静息水平附近。

调节响应速度：细胞的“旋钮”

从时间常数 τ = R_m * C_m 的公式中，我们可以理解细胞如何调节其响应速度。

τ 主要受膜电阻 R_m 影响，而 R_m 又取决于离子通道的密度和单通道电导。以下是细胞可以调节的“旋钮”：

离子通道密度：细胞可以通过表达更多或更少的通道蛋白来改变单位面积上的通道数量。
离子通道类型：细胞可以选择表达具有较高单通道电导的离子通道类型，而不是较低电导的类型。

通过调节这些“旋钮”，细胞可以调整其对外部刺激（无论是自然感觉刺激还是人为电流注入）的响应速度。

从球体到圆柱体：空间传导的挑战

到目前为止，我们所有的讨论都基于一个近似：神经元是一个球体。这个近似对于描述局部电压随时间变化是有效的。

但神经元最酷的特点之一就是它们绝对不是球体。它们通常又长又细，其重要职能之一就是将信息快速地从身体一端传递到另一端。例如，鹰眼发现兔子时，信息必须飞速传到尾部肌肉以调整俯冲姿态。

因此，我们需要将神经元近似为圆柱体，特别是其长长的输出部分——轴突。这引入了空间维度：电压不仅随时间变化，也随沿着轴突的位置变化。

电缆方程：描述空间传导

当我们考虑圆柱形轴突时，电流不仅可以通过膜流动，也可以沿着轴突内部（胞内）纵向流动。我们可以将轴突分成许多小段，每一段都有膜电阻、膜电容和轴向电阻。

由此推导出的控制方程称为电缆方程。它是一个偏微分方程，同时包含了电压随时间的变化 (dV/dt) 和随空间的变化 (d²V/dx²)。

电缆方程可以简化为以下形式，它将空间变化项和时间变化项分离开：
λ² * (d²V/dx²) - τ * (dV/dt) = V

其中：

τ 是我们熟悉的时间常数。
λ 是长度常数，它决定了电压信号在空间中衰减（传播）的距离。

长度常数与轴突直径

长度常数 λ 的公式揭示了关键信息：
λ ∝ √(a)

其中 a 是轴突圆柱体的半径。

这意味着：轴突直径越大，长度常数 λ 就越大。

用物理图像来理解：如果在轴突某一点产生一个电压变化，离子会向左右两侧流动，导致邻近区域的电压也发生变化。轴突直径越大，内部轴向电阻越小，电压信号就能传播得更远、衰减得更慢。

因此，拥有更粗的轴突是一种有效的策略，可以使电信号传播得更快、更远。然而，这并非没有代价。维持更粗的轴突需要更多的能量和代谢成本。这是在信号传导效率与代谢负担之间的一个权衡。

本节课中我们一起学习了神经元的主动特性。我们了解到，神经元通过改变膜电位来响应注入的电流，这种变化在时间上呈指数形式（去极化或复极化）。离子通道的密度决定了神经元对变化的响应速度。接着，我们探讨了电特性在空间中的传播，这由电缆方程描述。电缆方程预测，在圆柱近似下，轴突的直径决定了膜电位能够传播的速度和范围。

在下一节视频中，我们将为神经元的特性增加更多的“活性”和“兴奋性”，最终抵达核心内容——动作电位。

005：动作电位与有髓鞘轴突 🧠⚡

在本节课中，我们将学习神经元如何通过一种称为“动作电位”的自我强化电信号，可靠地将信息传递到长距离。我们将探讨其产生机制、传播方式，以及有髓鞘轴突如何显著提升信号传导速度。

动作电位：问题的解决方案

上一节我们介绍了神经元的被动和主动电学特性。我们了解到，当有电流注入时，细胞膜电位会发生指数式的去极化和超极化，并且这种反应在时间和空间上都会指数衰减。这种方式无法可靠地传递长距离信息。

神经元的解决方案是发明一种全新的编码方式，即动作电位。它像一个自我强化的“波包”，在细胞中传播时形状保持不变，并能自我增强。

动作电位的机制与形状

动作电位具有非常特征性的形状。它从静息电位开始，快速上升（去极化），然后下降（复极化），通常会轻微超调（后超极化），最后缓慢回到静息电位。

其核心机制依赖于两种新的离子通道：电压门控钠通道和电压门控钾通道。它们与之前讨论的“渗漏”通道不同，其电导（G）会随膜电位（V）和时间变化。

电压门控钠通道的特性

电压门控钠通道具有三个关键部分：

选择性过滤器：只允许钠离子通过。
激活门（电压传感器）：当细胞膜去极化时，通道打开。
失活门：通道打开一段时间后，会自动关闭，即使膜仍处于去极化状态。

其行为可概括为：去极化时快速激活（打开），随后因失活而关闭。

动作电位的分步解析

以下是动作电位每个阶段发生的事件：

1. 静息期

膜电位接近钾离子平衡电位（E_K，约-80mV）。
电压门控钠通道和钾通道都处于关闭状态。

2. 上升支（去极化期）

少量去极化（如来自相邻细胞区域）使部分电压门控钠通道打开。
钠离子在巨大电化学驱动力（V_m - E_Na）下涌入细胞，导致进一步去极化。
进一步去极化打开更多钠通道，形成正反馈循环，膜电位迅速上升。

3. 峰值与下降支（复极化期）

膜电位接近钠离子平衡电位（E_Na，约+55mV），钠离子流入的驱动力减小。
电压门控钠通道开始失活而关闭。
与此同时，延迟打开的电压门控钾通道开始开放。
钾离子在驱动力（V_m - E_K）作用下大量外流，使膜电位快速下降，形成负反馈循环。

4. 后超极化期

膜电位短暂低于静息电位。
所有电压门控通道均已关闭。
主要由始终开放的渗漏钾通道将膜电位缓慢拉回静息水平。

整个动作电位的主要部分（上升和下降）大约持续1毫秒。正反馈（钠通道）和延迟的负反馈（钾通道）共同塑造了这一过程。

理解动作电位的关键概念

在深入细节后，有几个核心概念对于理解动作电位至关重要：

动作电位由电导的瞬时变化引起。公式 I_ion = G_ion * (V_m - E_ion) 中的电导G（G_Na, G_K）不再是常数，而是随时间快速变化的变量。
动作电位期间跨膜的离子数量极少。局部离子浓度的微小瞬变不会改变细胞内外的整体离子浓度。
因此，钠和钾的平衡电位（E_Na, E_K）在动作电位期间保持不变。
离子梯度由钠钾泵主动维持。该泵持续工作，利用ATP水解产生的能量，将流入的钠泵出，将流出的钾泵入，恢复静息时的离子分布。

霍奇金-赫胥黎模型

科学家并非一开始就了解动作电位。霍奇金和赫胥黎在20世纪40-50年代，利用枪乌贼的巨大轴突进行开创性实验，首次记录并建模了动作电位。

他们需要巨大轴突，是因为当时的技术需要将电极插入轴突内部，以测量膜内外的电位差。基于实验数据，他们提出了著名的霍奇金-赫胥黎方程，用一组微分方程成功地定量描述了动作电位。

该方程的核心部分与我们之前推导的电缆方程相似：
C_m * dV/dt = -G_K * n^4 * (V - E_K) - G_Na * m^3 * h * (V - E_Na) - G_L * (V - E_L)
其中 n, m, h 是描述通道门控动力学的时间依赖变量。有趣的是，拟合数据要求钾电流项包含 n^4，钠电流项包含 m^3 * h，这后来被证实与电压门控通道由四个亚基构成的物理结构相符。

当电压门控钠通道出错时

电压门控钠通道至关重要，因此其功能障碍会导致严重后果：

河豚毒素：一种由河豚产生的强效神经毒素，能特异性阻断电压门控钠通道，导致瘫痪和死亡。它也是神经科学中分离钠、钾电流的重要实验工具。
高钾性周期性麻痹：马的一种遗传病，源于骨骼肌电压门控钠通道（SCN4A基因）突变，导致周期性肌肉震颤和瘫痪。所有患病马匹都是一匹名为“Impressive”的冠军种马的后代。
进化军备竞赛：某些蝾螈分泌河豚毒素作为防御。而捕食它们的蛇类，则进化出了对河豚毒素不敏感的SCN4A钠通道变体，形成了有趣的协同进化。

动作电位在空间中的传播

动作电位不仅在时间上自我再生，在空间上也像波一样传播。它沿着轴突前进，形状基本保持不变。

传播机制如下：

区域A处于动作电位峰值（钠离子大量内流）。
流入的钠离子轴向扩散，去极化相邻的静息区域B。
区域B的电压门控钠通道被激活，产生新的动作电位。
同时，区域A的钠通道已失活，并进入钾离子外流的复极化阶段，因此信号只能向前（向B方向）传播。

这样，动作电位就像“接力赛”一样，沿轴突不断被再生和传递。

提高传导速度：髓鞘化

然而，传导速度仍受物理限制。根据电缆方程，空间常数 λ ∝ √(a)，其中a是轴突半径。提高速度有两种主要策略：

增大轴突直径：如枪乌贼的巨大轴突。
髓鞘化：哺乳动物等采用的主要策略。

髓鞘是由胶质细胞反复包裹轴突形成的绝缘层。这极大地增加了膜的有效电阻（R_m * n），并减少了有效电容（C_m / n）。

其结果是：

时间常数τ ≈ R_m * C_m 基本不变：细胞对刺激的响应速度不变。
空间常数λ 显著增加：电信号衰减更慢，传播更远。

在有髓鞘轴突上，电压门控钠通道高度集中在髓鞘之间的郎飞结上。动作电位在郎飞结处被再生，然后在髓鞘覆盖的结间区进行快速的“被动式”电紧张性扩布，这种跳跃式的传导称为跳跃传导。这能将传导速度从约1米/秒提升至约100米/秒。

髓鞘化也有代价：需要大量额外的胶质细胞。因此，体内只有需要快速传递关键信号（如痛觉、运动指令）的轴突才会被髓鞘化。

髓鞘相关疾病

髓鞘至关重要，其病变会导致严重疾病：

多发性硬化症：一种中枢神经系统的脱髓鞘性疾病，症状多样且呈进展性，诊断和治疗困难。
腓骨肌萎缩症：一种周围神经的脱髓鞘性疾病。由于远端神经（如脚趾）的轴突更长，脱髓鞘的影响更严重，导致症状呈“长度依赖性”，即离躯体越远的部分症状越重。

总结

本节课我们一起学习了动作电位与有髓鞘轴突：

动作电位是一个自我强化的电压波包，其产生依赖于电压门控钠通道和钾通道构成的正、负反馈循环。
动作电位在时间和空间上都能自我再生，像波一样沿轴突传播。
其传导速度受电缆方程物理限制，可通过增大轴突直径或髓鞘化来提高。
髓鞘由胶质细胞形成，通过增加膜电阻、减少电容来增大空间常数，实现快速的跳跃传导。
电压门控通道功能障碍（如中毒、突变）或髓鞘损伤（如多发性硬化症）都会导致严重的神经系统疾病。

下一节，我们将探讨动作电位到达轴突末梢后会发生什么，即神经元之间的信息传递。

006：神经元解剖与突触结构 🧠

在本节课中，我们将继续探索大脑细胞——神经元——如何处理和传递信息，使你能够完成日常生活中的各种活动。上一节我们推导了神经元的被动和主动电学特性，并将细胞近似为圆柱体，从而理解了动作电位——一种“全或无”的自我增强电波——如何沿着轴突无损耗地传播。

这引出了两个新问题：动作电位是如何被启动的？以及当动作电位到达细胞末端时会发生什么？答案是：神经元通过称为突触的结构与其他神经元连接。突触是细胞间通信的基本单元，其强度的可塑性正是大脑能够随时间改变和学习的基础。

如果你准备好了，我们的学习路线图如下：本节视频将从神经元和突触的解剖基础开始。接下来，我们将探讨动作电位到达末端时，突触间的神经传递过程。然后，我们会学习不同类型的突触和受体。这些知识将引向一些相关话题，如作用于突触传递的娱乐性药物，以及药物成瘾和学习的机制。

现在，让我们回到细胞本身，开始学习。

神经元的组成部分 🧩

一个典型的哺乳动物神经元（例如在本入门课程中常见的）包含以下部分：

胞体：细胞中间膨大的部分。神经元是代谢非常活跃的细胞，因此胞体相对较大。细胞核位于此处。
树突：从胞体一端延伸出的分支状突起。它们通常是细胞的输入端，负责接收来自其他神经元的信息。
轴突：从胞体另一端延伸出的单一长突起。它是细胞的输出端，负责将信息传递给其他细胞。

这些细胞区室不仅在解剖结构上不同，在生理功能上也不同。它们表达特定的蛋白质以支持各自的功能。我们在之前的视频中讨论过髓鞘，它包裹在某些轴突上，能使动作电位的传导速度更快。

以上是细胞的基本部分。但我想展示一些你体内真实细胞的例子，因为示意图毕竟只是简化。

真实神经元示例 🔬

以下是几种真实神经元：

大脑皮层锥体神经元：这是大脑皮层中主要的兴奋性细胞。它有一个胞体和大量树突。这些树突可以非常庞大，其分支范围可以延伸到离胞体很远的地方。我们有时会区分顶树突和基树突，因为它们的位置和几何形状对计算有影响。此外，它还有轴突，有些与邻近细胞形成突触，有些则延伸到大脑的遥远区域。
脊髓运动神经元：这种神经元支配你四肢的肌肉。如图所示，树突（橙色）和轴突（蓝色）在染色后有时难以区分。在这个例子中，大多数从胞体伸出的突起是树突，只有一个是轴突。
感觉神经元（背根神经节细胞）：这种神经元具有特殊的几何结构。胞体位于脊柱内，轴突一端通向中枢神经系统（大脑），另一端通向周围神经系统，末端是感受神经末梢，从身体远端（如指尖）接收感觉信息。这是你体内最长的细胞。例如，支配脚趾的感觉神经元，其胞体位于脊柱底部，轴突一端延伸到脚趾，另一端延伸到脑干。从神经解剖学推断，已灭绝的大型恐龙（如阿根廷龙）体内可能曾存在过有史以来最长的细胞。
无脊椎动物神经元示例（果蝇腹神经索运动神经元）：它看起来与哺乳动物脊髓运动神经元有些不同。它有一个胞体，但只伸出一个主要突起，该突起的一些分支是树突，而主干的延续部分是轴突，末端终止于肌肉。尽管存在差异，其信息流的基本原理与我们相似。

信息流与动作电位生成 ⚡

现在，让我们回到神经元的示意图，思考信息流动的一般过程。

在大多数情况下，信息流的方向是：从树突末端 → 胞体 → 沿轴突向下。这是主要的信息流向，我们稍后再讨论例外情况。

大多数时候，细胞从神经系统其他部分接收输入信息。例如，在树突的一个末端，你可能从另一个细胞接收到一个兴奋性输入，导致局部去极化（膜电位变得更正）。或者，你可能接收到一个抑制性输入，导致超极化（膜电位变得更负）。细胞树突上可以有大量这样的输入。

正如我们在早期视频中学到的，神经元的被动和主动特性决定了当膜电位发生去极化或超极化时的变化。这些电位变化会以指数形式随时间衰减（遵循欧姆定律），并沿着树突分支向外传播（遵循电缆方程）。当它们在树突中相遇时，会进行加和：两个正电位相加变得更正，一个正电位和一个负电位则可能相互抵消一部分。

当所有这些电位变化沿着成千上万的树突分支传播下来，到达胞体时，会在一个特殊位置汇合——轴丘。轴丘是轴突从胞体（胞体）起始的基部区域。这个位置很特殊，因为它是决定是否生成动作电位的“全或无”事件发生点。

你可以想象，如果一个小的去极化电位发生在树突的遥远末端，当它沿着电缆方程一路传播到胞体时，可能已经变得非常微弱。如果它没有达到某个阈值，就不会触发动作电位。但是，如果一个很大的去极化电位发生的位置离胞体较近，或者多个电位同时发生并加和，使得传播到轴丘的电位足够大，超过了阈值，就会触发轴丘上的电压门控钠通道，从而启动反馈循环，生成动作电位。

一旦动作电位生成，它就会保持其形状，作为一波电活动沿着轴突一直传播下去，到达细胞想要与之通信的其他部分。如果你想复习动作电位如何生成和再生为自我增强的反馈循环的细节，请观看关于动作电位的视频。

总结一下：输入到达树突，树突遵循神经元的被动和主动特性（但通常没有电压门控钠/钾通道，因此树突一般没有动作电位）。动作电位在称为轴丘的胞体基部生成，那里有高浓度的电压门控钠通道。一旦超过阈值，就会产生自我增强的动作电位波，然后沿轴突传播。这是通常发生的情况（例外确实存在）。

正如我们在动作电位视频中学到的，由于电压门控钠通道会失活，这些动作电位不能反向传播。因此，一旦在轴丘生成，它只会向前（向轴突末端）传播，而不会反向朝胞体传播。

这个信息流示意图和概念，我们将在接下来的几个视频中多次回顾，并在此基础上建立生物学、生物化学、蛋白质化学以及神经元计算方式之间的数学类比。

突触的结构与功能 🔗

我们已经了解了细胞接收输入、决定是否生成动作电位以及动作电位传播到轴突末端的过程。那么，在末端会发生什么？我已经给出了预告：末端发生的一切都在大脑中称为突触的特殊结构中进行。

人脑大约有860亿个神经元，每个神经元平均形成约1000到10000个突触。这是一个极其庞大的数量。我们不会讨论所有突触，而是聚焦于几个关键概念。首先，让我展示一张单个突触的电子显微照片。

如图所示，突触是两个细胞彼此非常接近、几乎接触的地方。它们通过类似蛋白质“魔术贴”的结构结合在一起，但它们仍然是具有独立细胞质的不同细胞。

通过这张电子显微照片，我们已经可以看到突触的一些有趣特征：

线粒体：突触处有线粒体。这很合理，因为突触处的活动是极其耗能的。如果需要大量能量，把“发电厂”带到附近是有意义的。线粒体在轴突和树突中也很常见，因为细胞核待在胞体不动，但许多其他细胞器（包括线粒体）会被运送到遥远的突起中。
充满物质的空间：与我们接下来要画的示意图不同，真实的突触充满了各种物质，并非空荡荡的。细胞不浪费空间，突触作为活跃区域，含有大量蛋白质。这些蛋白质的种类和功能是神经科学中一个非常活跃的研究领域。

接下来，我们介绍一些术语，以便我们在讨论时保持一致。

突触：指一个神经元与另一个神经元连接的整体结构。
突触前神经元：信息发出的神经元（如图中信息向下流动，黄色神经元）。
突触后神经元：信息接收的神经元（如图中粉色神经元）。
突触间隙：突触前神经元和突触后神经元之间的狭窄空间。它非常薄，其间距由一组蛋白质主动维持，原因稍后会变得清晰。
囊泡：在突触前神经元内，有一组囊泡。囊泡是细胞内膜包裹的小隔室的通用术语。在接下来的视频中，我们将看到这些囊泡的功能至关重要，它们介导了电活动从突触前细胞到突触后细胞的传递。预览一下：囊泡内充满了化学物质。因此，在纯粹的“电-电”传递中，我们实际上有一个化学传递作为中间步骤，这就是为什么这类突触被称为化学突触。

关于突触各部分的尺寸，以下是一些参考数字，帮助你建立概念：

哺乳动物中枢神经系统的突触宽度约为几百纳米（有更大或更小的）。
突触间隙非常薄，大约20纳米。
每个囊泡直径约35纳米，在突触前神经元中随时有数百个准备就绪。
每个囊泡可能包裹着大约100个神经递质分子。

现在，我们已经为在下一个视频中讨论突触如何作为动态结构工作做好了准备。

总结与核心概念 📝

本节课我们一起学习了神经元的解剖结构以及突触的组成部分。

核心概念总结：

神经元具有多个功能不同的区室：主要包括树突（输入）、胞体（整合）、轴丘（动作电位触发区）和轴突（输出）。它们在解剖和功能上均不同，表达不同的蛋白质。
信息流的一般方向：树突接收输入（被动传播）→ 胞体整合 → 轴丘决定是否触发动作电位（“全或无”）→ 动作电位沿轴突主动传播。
动作电位生成于轴丘：此处电压门控钠通道密集，是达到阈值后启动动作电位反馈循环的关键位置。
突触是神经元间的通信接口：包含突触前神经元（发送方）、突触后神经元（接收方）和突触间隙。信息通过化学递质从囊泡中释放来传递。
关键尺寸：突触约几百纳米宽，突触间隙约20纳米，囊泡约35纳米，内含约100个神经递质分子。

为了帮助记忆，可以想象西雅图的地图（如果熟悉的话）：突触前终端在北边（如北西雅图），突触后终端在南边（如市中心），中间的水体（如运河）就像突触间隙，而湖（如绿湖）就像一个囊泡。

现在，我们已经搭建好了舞台，掌握了术语和解剖知识。在下一个视频中，我们将深入探讨当动作电位到达轴突末端时，突触处具体会发生什么。

007：化学突触的突触传递-神经递质量子释放 🧠

在本节课中，我们将要学习化学突触的详细工作机制。化学突触是神经元之间进行信息传递的关键结构，它将一个神经元产生的动作电位（电信号）转化为化学信号，并传递给下一个神经元，从而再次引发电信号。我们将从突触的解剖结构开始，逐步拆解信号传递的每一步，包括钙离子的关键作用、囊泡的量子化释放以及神经递质的回收过程。

化学突触的解剖结构

上一节我们介绍了动作电位沿轴突传导的过程。现在，动作电位终于到达了轴突的末端。轴突末端之外没有更多的细胞膜，那么接下来会发生什么呢？

我们将聚焦于单个突触的解剖结构。人脑拥有海量的神经元，每个神经元会形成数千到上万个这样的突触。我们每次只分析其中一个。

以下是突触传递的基本步骤示意图，我们将在接下来的视频中反复看到它。现在，我们来逐步解析当动作电位到达化学突触时会发生什么。

突触传递的步骤

第一步：动作电位到达

动作电位到达突触前神经元，使其去极化。目前，突触后侧尚未发生任何变化，因为这是两个独立的细胞，它们在电学上是隔离的。突触前侧的动作电位暂时对突触后侧没有影响。

第二步：钙离子内流

接下来发生的是，这里存在另一类非常特殊的电压门控通道——这是我们第一次听说它们。我们已经了解过电压门控钠通道和钾通道，它们是触发“全或无”动作电位的基础。同样，这里也存在电压门控钙通道。

这些钙通道只存在于突触前末端的这个特定区域。它们响应动作电位的到达而开放，允许钙离子流入细胞内。与钠离子类似，钙离子在细胞外浓度很高，细胞内浓度很低。这种浓度差使得钙离子成为一种非常有效的细胞内信号分子，在神经科学和其他生理系统中都很常见。

当这些电压门控钙通道开放时，细胞外高浓度的钙离子会快速内流进入细胞。

第三步：囊泡胞吐

现在，进入细胞的钙离子会触发这些囊泡的胞吐作用。图中这些绿色的菱形小囊泡充满了我们称之为神经递质的小分子。目前我们暂不深入讨论特定类型的神经递质及其功能，仅将其视为通用的小分子。

钙离子进入细胞后，会触发一个融合事件。这些囊泡本身也是膜结构，它们会停靠并融合到突触前膜上。融合程度会达到囊泡膜打开，就像袋子开口一样，将其中的神经递质“倾倒”进突触间隙。

第四步：神经递质扩散

神经递质被释放到突触间隙后，扩散过程接管了后续步骤。这不再是一个电化学事件，而是完全由扩散定律支配的物理过程。神经递质扩散穿过突触间隙的速率也遵循扩散定律。此时不再涉及电学，这些神经递质通常是不带电的小有机分子。

它们将一路扩散穿过突触间隙，这就是关于动作电位的信息首次抵达突触后细胞的方式。

第五步：与突触后受体结合

就像所有信息传递一样，发送方“大喊”并不意味着接收方在“倾听”。因此，突触前细胞发出动作电位到达的信号，除非突触后细胞有一系列结构来“侦听”这个信号，否则不会发生任何事情。

接下来，这些神经递质将与突触后膜上的受体结合。我在这里泛泛地使用“受体”这个词，指的是一类对神经递质敏感的蛋白质。神经递质会与这些不同的受体结合，受体的种类非常繁多且极为有趣，这将是后续视频的主题。

在神经递质与这些突触后受体结合之后，突触后细胞才会真正发生反应。具体发生什么，完全取决于这些受体的类型。例如，它可能打开一个离子通道，从而快速在突触后细胞产生电变化；也可能触发更深远的变化，例如一路传递到细胞核，改变基因表达；还可能改变突触后侧这些受体的局部浓度。

正如我们在神经元的被动特性中讨论过的，进出细胞的离子电导与开放的通道数量成正比。因此，可能发生的一种变化是：如果增加了这些配体门控受体（同时也是离子通道）的数量，整个突触后膜就会变得更具响应性，就像调高了“收听”突触前信号的音量。所以，你可以在突触后细胞产生即时变化和/或长期变化（这两者并不互斥，因为可以存在多种不同的受体），这些变化可能从根本上改变突触的性质，甚至包括这个特定突触消失。

第六步：神经递质的回收

至此，信息已经抵达：突触前侧钙离子涌入，囊泡释放神经递质，突触后细胞接收到了信息。那么信息之后会怎样？记住，这些是在突触间隙细胞外空间中扩散的小分子。

接下来，我们不会浪费它们，因为合成这些神经递质需要能量。我们将回收它们。这里有另一类蛋白质——转运体。这些转运体实际上是泵，因为它们将逆浓度梯度工作。这些转运体会摄取神经递质，并将其从突触间隙清除。因为只要神经递质还停留在间隙中，它们就会持续结合并激活受体。

为了“打扫房间”，确保突触后细胞准备好接收下一条信息，从突触间隙清除神经递质是一个由这些转运分子主动执行的过程。神经递质将被泵回突触前神经元。

需要明确的是，以上描述的是一个通用的过程，是思考我们如何清理神经递质的一个很好的概念框架。清理工作有时也由突触后神经元完成，它们也会吸收神经递质。并且，就像神经系统的其他部分一样，我们这里谈论的是神经元，但在这个空隙（突触间隙）周围，还存在一系列我们统称为胶质细胞的非神经元细胞，它们也能在再摄取和回收神经递质方面发挥关键作用，使这个过程更高效。

再次强调，不要浪费。一旦神经递质被重新包装回突触前神经元，还有另一组泵（也是ATP酶，就像维持细胞内外钠钾离子浓度的钠钾泵一样）存在，它们将神经递质重新打包回囊泡，以便下次使用。

以上就是化学突触传递的步骤。我们可能会在接下来的几个视频中以近乎“折磨人”的细节来剖析其中的每一个部分，因为虽然这是通用过程，但其中包含大量与人类健康、神经科学甚至你的自我意识直接相关的迷人细节。许多奥秘都蕴含在这种一个神经元与另一个神经元对话的结构中。

钙离子关键作用的实验证据

首先，让我们谈谈其中的一个步骤。我刚才只是把它作为一个通用事实告诉你：“哦，钙离子是个新角色。”我之前从未提及钙离子，我们只讨论过钠、钾和氯，但现在我们谈到了钙。我们究竟如何知道钙离子在突触前末端是关键的呢？

这又是一个通过长期实验最终确凿证明钙离子对于突触前末端神经递质释放既是必要条件也是充分条件的故事。我在此总结其中一些实验：

移除细胞外钙：由于钙离子在细胞外维持高浓度，如果你在实验室中用某种溶液浸泡突触，并从细胞外液中移除钙离子，那些通道仍然会开放，电导仍然会增加，但由于外部没有钙离子，将没有浓度梯度。在这种情况下，我们观察到没有神经递质释放。这个实验证明我们实际上需要细胞外的钙离子。
阻断电压门控钙通道：如果你使用药理学方法，通过某种药物或毒素来阻断电压门控钙通道，那么即使细胞外存在钙离子，动作电位也到达了，但由于那些电压门控钙通道无法开放，我们再次阻断了神经递质释放。这证明你实际上也需要那些电压门控钙通道。
人工注射钙离子：最后，我们可以做更直接的实验：如果你人工将钙离子注射到突触前细胞内，同样会引起神经递质释放。

正是这些类型的实验使我们确信，上一张幻灯片展示的图景确实是化学突触处神经传递发生的步骤。

突触囊泡与SNARE蛋白

我目前把囊泡画成圆圈。但就像细胞的每个其他部分一样，它极其复杂且充满了行动蛋白，这不会让你感到惊讶。我不会在这里介绍所有的蛋白质，只展示其中几个特别有趣的。

我之前提到的ATP酶就在这里。它利用另一种浓度梯度（实际上是质子梯度）作为驱动力，使用ATP将神经递质泵回囊泡，因为每个囊泡内部包装的神经递质浓度会非常高，这对它的功能至关重要。

我们已经谈了很多神经递质，但还没有告诉你它们是什么。以下是一些你可能听说过的常见神经递质，我们将在接下来的系列视频中更多地了解它们。这些神经递质的身份非常重要，不同的递质在你身体的不同部位、不同时间被使用，这样神经元之间可以根据它使用哪种神经递质“语言”来进行非常特异性的交流。

以下是几种非常常见、你会经常听说的：

乙酰胆碱：是神经肌肉接头处最常用的神经递质。你的运动神经元通过它连接到同样具有电活性的肌肉，从而命令肌肉收缩和运动。乙酰胆碱极其重要，因为它是我们能指挥身体在空间中运动的原因。
GABA和谷氨酸：在哺乳动物大脑的中枢神经系统中，我们看到两种主要的神经递质，称为GABA和谷氨酸。如果你学过生物化学或有机化学，会发现这三种神经递质的化学结构与氨基酸非常相似，因为它们实际上直接来源于氨基酸。有时我们称这些为单胺类神经递质，因为它们在化学结构上非常接近单个氨基酸。
- GABA 被称为哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质。
- 谷氨酸 被称为哺乳动物大脑中主要的兴奋性神经递质。
  因此，这主要是你大脑中神经元相互“喊话”以使其说得更多或更少的主要方式。所以GABA和谷氨酸的作用在某种程度上是相反的。
血清素和多巴胺：但这还不是全部，还有其他类型的神经递质，它们在分子结构、大脑不同区域的神经定位以及使用方式上都有所不同。我们将更多讨论的两个非常重要的神经递质是血清素和多巴胺。正如你将看到的，它们看起来不像单胺类，不是直接来源于这些氨基酸的神经递质。事实上，它们具有非常漂亮的环状结构，使其稳定并保持特定形状。
- 血清素 很重要，因为血清素能系统是SSRI（选择性血清素再摄取抑制剂）类药物的靶点。这些是常用于治疗抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症等疾病的药物。你可能在这个背景下听说过血清素。
- 多巴胺 也极其重要，因为它与包括帕金森病在内的病理学有关。我们将在接下来的视频中看到，多巴胺对于我们理解成瘾和奖励机制非常重要。

这些是常见的小分子神经递质，但还不止这些，因为其他分子也可以在化学突触中充当神经递质，就像我们刚才在卡通图中看到的那样。例如，我们有一种叫做P物质的东西，它在脊髓中用作疼痛的神经递质。P物质的大小不是一个氨基酸，它实际上是一个小的神经肽链，由一串氨基酸连接而成。因此，P物质分子比谷氨酸和GABA大得多。这具有影响，因为它也影响其扩散系数。当这个分子（因为它比谷氨酸大10倍左右）在突触间隙的细胞外空间扩散时，它不会扩散得那么快。使用神经肽作为神经递质的另一个很酷的地方是，正如你从中心法则中所知，你实际上可以通过基因来指定那个蛋白质链，而对于GABA和谷氨酸，要改变它们，你必须改变代谢途径。改变神经肽只需改变相应的基因即可。

好了，这些是一些常见的神经递质。我知道这有点让人应接不暇，但请稍安勿躁，因为我们将逐一解开所有这一切。目前所有内容都纠缠在一起，但我们将逐步拆解化学突触的不同步骤以及其他神经递质，并在接下来的几个视频中逐步构建知识。

关于囊泡还有一件非常酷的事情，因为我太爱这些囊泡了，它们简直是最酷的东西，对吧？我告诉过你囊泡胞吐作用，即囊泡的脂质双层与细胞膜融合然后让神经递质出来的过程。实现这一过程的蛋白质是一组非常酷的蛋白质，这里示意性地展示了它们。

我们知道，实际上有一些蛋白质施加了相当大的机械力，因为实际发生的是：你取这两个蛋白质复合体，将两套脂质膜拉近，并施加力挤压它们。如果你将它们挤压得足够近，它们就会发生化学融合，从而使融合的膜打开，神经递质得以释放。这些蛋白质我们称之为SNARE蛋白，已知它们负责囊泡融合。

特别地，这里有两组蛋白质至关重要：V-SNARE（如突触小泡蛋白）和T-SNARE（如突触融合蛋白和SNAP-25）。这些只是蛋白质的名称，如果你不记得它们，名字本身并不特别重要。我希望你知道的是，它们保持在这种构象下：有一组螺旋，实际上是它们彼此相对扭转的过程施加了力。如果它们扭转并对两个不同的膜施加力，这就是在生物力学上将它们拉近并允许它们融合的原因，然后打开，我们就可以让神经递质涌入细胞外空间。

这就是钙信号如何触发囊泡融合。这些蛋白质具有结合钙的结构域。这就是为什么当细胞内没有钙时，它们实际上已经准备就绪。当没有钙时，在突触前末端，有一批囊泡被称为“停靠”囊泡，就像停泊在码头的船一样，它们位于突触前质膜旁，与SNARE蛋白相关联，随时待命，并处于这种构象。正是当钙离子涌入突触前末端时，它们与这些SNARE蛋白的钙结合结构域结合，从而导致构象改变、扭转，进而将突触膜融合在一起。

这个过程非常非常快，这非常好，因为当动作电位沿着突触前侧下来时，你真的希望快速响应，而不是等待告诉突触后细胞“嘿，时间到了，有事情发生了”。这个过程如此之快，以至于在哺乳动物中枢神经系统中，突触前侧的动作电位可以在短短150微秒内引起突触后去极化。具体来说，打开电压门控钙通道大约需要90微秒，这本质上是较慢的步骤。一旦钙离子进入细胞，钙触发囊泡融合只需要大约6微秒。整个过程发生得非常非常迅速。

囊泡融合的实验证据与量子化释放

我们了解囊泡融合已经很久了，所以我想与你分享最初说服我们囊泡确实存在于突触前末端、并且囊泡融合是神经递质释放到突触间隙的生物物理机制的实验之一。这个非常聪明的实验是很久以前完成的，我特别喜欢这个装置的绘图，我们来稍微谈谈它。

你要做的是：取一只死青蛙（你以前听说过这个，很多神经科学都关于青蛙），第一步，给自己弄一只死青蛙。然后，你建造一个非常非常棒的小室，青蛙肌肉被固定在上面。你要做的是制造一个非常快速的 plunging 装置，当你准备好时（这发生在亚毫秒精度），你将在你想要的精确时刻冻结那只青蛙肌肉及其突触。为了非常非常快地冻结那只青蛙肌肉和它的突触，你要做的是：准备一小球液氦。液氦的温度大约是4开尔文。液氦将冷却这个铜头，使其超级冷。当你准备好时，你将拿起你的青蛙，用这个超冷的、液氦温度的金属铜块猛砸它，从而在动作发生的瞬间保存囊泡融合的动态过程。非常酷的实验，让我们看看他们发现了什么。

这就是青蛙在囊泡融合即将发生前的样子。你可以看到这里有一堆小点，这些就是停靠在膜上的囊泡，但就在它们实际融合之前。两毫秒后，你会看到它们现在已经转变为这种形状，你看到这些小小的凹陷形状，几乎像月球景观上的陨石坑之类的东西。从拓扑学上讲，这正是囊泡与膜融合后的样子。我们现在看到的实际上是那些已融合囊泡的横截面。这个超级酷的实验证明了在神经肌肉接头的活动区观察到了膜扰动。

神经肌肉接头是我们对运动神经元和肌肉之间突触的特殊称呼。我们喜欢研究它，也真的很喜欢青蛙，部分原因是它很大。较大的突触更可靠，因为它更大，拥有更多的突触后受体，这在实验上使它们更容易处理，因为更容易“猛砸”并观察它们。我们在这里看到的是融合囊泡形成孔道的直接证据。非常酷的实验。

好了，这些视频中你最喜欢的部分可能是我每次谈论某事时，都会告诉你当事情出错时会发生什么。我们谈了很多关于囊泡融合的内容。当然，囊泡融合极其重要。而当某件事非常重要时，它们也会出错。

以下是囊泡融合可能出错的一些情况。我们有两种曾经相当具有破坏性、但现在由于非常小心已不那么严重的常见毒素：破伤风毒素和肉毒杆菌毒素。两者都以SNARE蛋白为靶点。记住，SNARE蛋白是负责囊泡融合的蛋白质，它们通过扭转并将两个膜挤压在一起来融合囊泡。这就是你的运动神经元指挥肌肉的过程。如果这些SNARE蛋白因为结合了破伤风或肉毒杆菌毒素而失效，可怕的事情就会发生。

具体来说：

一种叫做肉毒梭菌的细菌会产生肉毒杆菌毒素。如果这种毒素进入你的体内，会导致肌肉无力、视力疲劳、说话困难等无法控制肌肉的症状。它之所以如此，是因为它阻止了乙酰胆碱神经递质囊泡在神经肌肉接头处的融合释放。小剂量的肉毒杆菌毒素也被用于肉毒杆菌（Botox），用于治疗多种疾病，包括脑瘫、斜视、多汗症、偏头痛，也用于美容。
另一种叫做破伤风梭菌的细菌会产生破伤风毒素。破伤风毒素与肉毒杆菌毒素相似，也以SNARE蛋白为靶点，但它靶向的是稍微不同的一组突触。与肉毒杆菌毒素靶向乙酰胆碱神经肌肉接头突触不同，破伤风毒素靶向运动系统的抑制性神经元，这些是GABA和甘氨酸突触。因此，症状相似，但由于分子靶点略有不同，症状也略有不同。它也靶向肌肉系统，但破伤风的症状（也称为牙关紧闭症）是肌肉痉挛，其严重程度可以从非常轻微到相当严重。

这就是SNARE蛋白出错时发生的情况。

关于神经递质还有一件非常酷的事情，这是我在本节视频中要讲的最后一个故事。我们之前谈过，通常在突触前侧有数百个这样的囊泡，通常有几十个停靠并准备就绪，SNARE蛋白也准备好接收钙离子。

但这实际上是如何发生的呢？钙是如何触发它们释放的？这里有一个假说：有很多不同的囊泡，它们都停靠准备就绪，就像我们之前说的那样。当钙离子进入时，它实际上提高了囊泡胞吐的概率。换句话说，这不是一个确定性事件。并不是说你需要钙才能融合，因为在体温下（而不是绝对零度），即使没有钙，融合事件也有非零的概率发生。因此，假说认为，钙的作用是增加囊泡胞吐的概率。

我们将通过一组为检验这一假说而设计的实验。具体来说，我们要做的是：获取一个神经肌肉接头（就像之前死青蛙的神经肌肉接头，甚至可以是青蛙的，这并不重要），然后我们将等待。我们将通过测量细胞外电位来等待融合事件的发生。这些是突触后末端随时间变化的电压。我们现在测量的是突触后侧的电势，观察突触前侧传递信息时发生的情况。

为了使实验解释更容易，我们将进行一些实验操作：我们将减少细胞外钙离子浓度，这样平均而言，发生的事件会更少，以便我们能更好地分离它们。现在，如果你这样做，我们将做两件不同的事情：

首先，我们将通过注入微小电流来刺激突触前细胞，以促使它释放囊泡。
然后，我们还将等待自发的微型终极电位。

当我们刺激突触前细胞时，会发生两件事：它将激活并使突触后细胞去极化。所以这些是突触后细胞的突触后电位，它们会上升（去极化）。我们将等待刺激引起的突触后电位，以及自发的微型终极电位（那些只是自发发生的）。

我们将通过制作几个不同的直方图来观察，收集我们看到的所有事件，并观察它们的大小。如果你这样做，你会看到：自发微型终极电位的电压幅度呈高斯分布，大致遵循这种形状，它们通常有“一个单位”那么大（具体单位现在不重要）。有趣的是，如果你观察诱发的终极电位的幅度，它们与自发的并非完全不同。事实上，它们具有这种多峰形状：其中很多与微型电位大小完全相同，有些是两倍大，另一些是三倍大。

换句话说，每个囊泡是一个单位的通讯。你要么融合一个囊泡，要么不融合。你不能融合一个半囊泡。根据我之前告诉你的内容，这在回顾时是有道理的，对吧？但在当时，这是在神经肌肉接头进行的一个非常非常酷的革命性实验，它确凿地证明了囊泡释放神经递质实际上是一个量子化事件。换句话说，这是一个“全或无”事件：你要么将囊泡的全部内容物倾倒进突触间隙，要么不倾倒。

总结一下：突触后电位的幅度对应于释放的囊泡数量。因此，这些自发的，推测是一个囊泡。当你诱发释放时，你可以释放一个、两个、三个或四个，但不能释放一个半。正因为如此，我们能够将这些电位的分布拟合为所谓的泊松分布。

泊松分布有一段非常迷人的历史，因此我将在这里做一个小小的历史旁白，以便我们可以更多地谈谈数学，泊松分布以一种可爱的方式统一了神经生物学和一些美好的历史。

我们将回到19世纪，在普鲁士军队中，有一群骑兵，这些骑着马的士兵团体。当你经常与马打交道，尤其是去打仗时，偶尔会有人被马踢中胸部而死。普鲁士军队中发生了一件事：他们意识到有一个特定的骑兵部队，有四名不同的士兵因被马踢中胸部而死亡。他们挠着头想：这是怎么回事？是这些人在虐待马吗？做错了什么？怎么会死四个人？偶尔死一两个人，但怎么会死四个人？

一位名叫博特基维茨的经济学家进行了一项分析，他再次查看了数据，通过查看过去几十年的历史记录，分析了每年每个军团死亡人数的直方图。他发现，大多数时候没有人死亡，较少的时候死一个人，更少的时候死两个人，然后是三个人、四个人等等。特别是，这遵循了所谓的泊松分布，它描述了彼此完全独立的随机灾难性事件的分布。

换句话说，有一个军团在某一年死了四个人，这正是你根据泊松分布所预期的。也就是说，他们没有做错任何事，这只是偶尔会发生的事情，如果你等待足够长的时间，同样的事情会在同一年发生在同一群人身上。这正是描述我们从突触后侧诱发电位测量到的诱发细胞外突触后电位相对幅度的相同分布。换句话说，囊泡的融合事件，就像被马踢中胸部而死一样，是一个具有固定概率的随机事件，如果你等待足够长的时间，你会看到两个、三个或四个事件以泊松分布的数学完全可预测的方式发生。

总结与回顾 🎯

本节课中我们一起学习了化学突触处突触传递的关键概念。

我们首先了解到，化学突触是动作电位到达突触前末端、触发囊泡融合事件、从而将神经递质“倾倒”进突触间隙的结构。这个过程由电压门控钙通道介导的大量钙离子内流所驱动。

这种融合是一个概率性事件，由泊松分布描述，而钙离子的作用是增加其发生的可能性。

这些神经递质分子随后扩散穿过突触间隙，直到到达突触后侧。一旦到达突触后侧，发生的一切都由突触后膜上受体的身份决定。我们将在下一个视频中详细研究这些受体的身份，因为到目前为止，我只是泛泛地提到了“受体”，没有过多讨论它们。所以，下一个视频将全部关于各种不同的受体以及它们可能的功能。

最后，当神经递质被回收（要么被吸回突触前细胞，要么被附近的其他细胞清除）时，传递过程终止。

至此，我们已经到达了终点线：电位已抵达突触间隙，我们的神经递质已结合到突触后电位，受体已经参与其中。我们接收到了什么？下一个视频，我们将讨论我们接收到了什么。

神经科学入门：P08：神经递质-突触的离子型与代谢型受体

在本节课中，我们将要学习突触后膜上不同类型的受体。我们将探讨它们的功能、举例说明，并了解当它们被各种毒素或突变靶向时会发生什么。

上一节我们介绍了突触前神经元如何释放神经递质，本节中我们来看看突触后细胞如何“倾听”这些信号。这完全取决于突触后膜上受体的类型。

离子型受体

第一种类型的受体被称为离子型受体。它之所以得名，是因为它本身就是一个离子通道，类似于我们之前讨论过的漏通道和电压门控通道。不同之处在于，这种通道的门控机制不是由电压变化控制，而是由细胞外神经递质的结合来控制。因此，它们是神经递质门控离子通道。

除此之外，它的功能与我们讨论过的其他离子通道几乎完全相同。其电导随时间变化，取决于神经递质的存在。当通道打开时，离子可以双向流动。对突触后细胞的净效应取决于通道的离子通透性以及由离子种类和该特定系统下的神经元膜电位所决定的驱动力。

代谢型受体

第二种类型是代谢型受体。这些受体本身不是离子通道，其过程更像是一个两步走的过程。

首先，有一个被称为G蛋白偶联受体 的主要蛋白质。G蛋白偶联受体在生物学中非常重要，遍布全身。目前，你只需要知道是G蛋白偶联受体本身与神经递质结合，而不是离子通道。

一旦被激活，G蛋白偶联受体会释放一部分G蛋白，进而激活或失活一个离子通道。同样，对突触后细胞的影响取决于能够通过该通道的离子种类、驱动力以及该离子在特定时刻的能斯特电位。

因此，我们有两种情况：一种是离子型受体直接打开离子通道；另一种是代谢型受体通过G蛋白偶联受体间接打开离子通道。

但是，代谢型受体的作用并不一定局限于去极化细胞或类似效应。其下游效应系统甚至可以不直接涉及任何离子通道。

当G蛋白偶联受体与神经递质结合时，它可以触发一系列生化过程，范围从生化反应到蛋白质表达，再到将蛋白质插入质膜。许多事情都可能发生。这可能是我们讨论的突触后受体系统中最为灵活的一种，部分原因是能够结合神经递质的G蛋白偶联受体种类繁多，其下游伙伴也可以影响细胞的各个部分。

这种影响不仅可以改变这个特定突触的突触后终端，还可能影响邻近的突触，甚至传递整个细胞。记住，细胞可能相当大，信号可以一直传递到细胞体并触发新的基因表达。

总结与比较

总结一下，我们有离子型受体和两种不同类型的代谢型受体。

离子型受体：你可以立即想到这是一个离子通道，一个直接由神经递质结合的离子通道。其效应非常快，根据是兴奋性还是抑制性效应，会导致去极化或超极化。
代谢型受体：都属于G蛋白偶联受体。G蛋白偶联受体可以直接打开某种离子通道，也可以进行更复杂、持续时间更长的操作。

与离子型受体不同，代谢型受体的缺点是速度较慢。但也正因其速度慢且涉及蛋白质级联反应的不同部分，它们可以产生非常持久的影响。这也是放大信号的一种好方法，使得结合在突触后侧少数几个G蛋白偶联受体上的少量神经递质，能够被放大成遍及整个细胞并具有持久影响的大得多信号。

实际上，我们的神经系统同时拥有以上所有类型的受体。

接下来，我们将通过几个例子来具体了解。

关键氨基酸神经递质：谷氨酸与GABA

首先，我们来看几个关键的氨基酸神经递质。正如上一讲所讨论的，在哺乳动物中枢神经系统中，两个关键的是GABA和谷氨酸。通常，GABA是抑制性的，谷氨酸是兴奋性的。

这里需要小心，我说“通常”是因为GABA或谷氨酸本身并没有固有的兴奋或抑制特性。它们只是由突触前终端释放的小分子，会漂过突触间隙。根据突触后侧受体的特性，它们可以产生抑制性或兴奋性效应，这取决于你是让钠离子还是氯离子等流入。

“通常抑制”和“通常兴奋”意味着在哺乳动物中枢神经系统中，GABA的受体往往具有抑制效应，导致超极化；而谷氨酸的受体通常是兴奋性的，导致去极化。这是一个很好的参考，但我们稍后也会看一些例外。

现在，我们回顾一下树突接收输入的过程。我们关注的是这个神经元的突触后侧。我们将浏览一组在哺乳动物神经系统中非常常见的离子型受体。

谷氨酸的离子型受体：AMPA与NMDA

谷氨酸有两种主要的离子型受体，在哺乳动物神经系统中都非常常见。

第一种是AMPA受体。这是一种相对简单的谷氨酸激活通道。它是一个允许钠离子流动的离子通道。当它开放时，并不决定流动的方向性。实际上，这个通道对钠和钾都开放。

因此，打开一个谷氨酸激活的AMPA通道的净效应，取决于当时的膜电位以及细胞该部位钾和钠的能斯特电位。在静息状态下，由于细胞静息电位非常负，如果谷氨酸到来并结合AMPA受体，通道会打开。由于我们离钠的平衡电位很远，钠离子涌入细胞的速度会超过钾离子流出的速度，从而导致细胞去极化。

但AMPA并非唯一的参与者。另一组常与AMPA共存的谷氨酸离子型受体被称为NMDA受体。NMDA受体要复杂得多。

NMDA受体一个很酷的特性是，它有一个镁离子阻塞通道，使得这些NMDA通道只有在细胞已经去极化时才能打开。换句话说，NMDA通道有点像重合探测器：细胞必须已经去极化，并且谷氨酸必须到来，它才能被激活。

除了对钠和钾通透，NMDA受体还对钙离子通透。钙离子很重要，因为正如前面提到的，正常情况下细胞内钙离子浓度非常低，因此常被用作信号分子。钙离子通过NMDA通道流入，可以作为下游信号装置，引发各种变化，包括将更多的AMPA受体插入细胞膜。

这种反馈循环是几乎所有生物系统的关键特征。NMDA受体因其分子特性而成为重合探测器。当谷氨酸存在和细胞已去极化这两个条件同时满足时，钙离子进入细胞。除了导致突触后终端去极化，我们还可以启动其他分子过程级联反应，从而引起更持久的变化。

思维实验：AMPA与NMDA的相互作用

即使只考虑AMPA和NMDA受体，我们也可以开始思考在这个终端上行为复杂性是如何产生的。

场景一：单个动作电位
钙离子进入，突触小泡释放，谷氨酸释放到间隙，结合AMPA受体，导致兴奋性突触后电位。因为钠的平衡电位使得钠离子流入细胞多于钾离子流出，产生净去极化。

场景二：一连串快速动作电位
每个动作电位都会导致AMPA受体打开。但在第一个之后，突触后细胞已经去极化，这意味着NMDA通道中的镁离子被移开，NMDA受体也开始对后续动作电位做出反应。这形成了一个正反馈循环：这些通道打开得越多，兴奋性突触后电位就变得越大。这样，四个突触前动作电位的总和对突触后细胞的去极化作用，远大于四个独立动作电位单独作用的总和。根据突触前动作电位的相对时间，你可以得到比各部分简单相加大得多的反应。

场景三：多个突触的相互作用
假设现在有两个不同的突触（A-C和B-C）。在假设场景中，A-C突触只有NMDA受体，B-C突触只有AMPA受体。

如果只有A单独发放一个动作电位，A-C突触不会发生任何事，因为NMDA受体需要去极化才能激活。
如果A和B同时反复发放，并且这两个突触在树突上位置很近，那么来自B突触的去极化会沿着突触后神经元传播到A-C突触。即使A-C突触本身没有活动，来自B-C突触的去极化也能激活那里的NMDA受体。
NMDA受体激活除了引发去极化，还会触发钙离子内流。钙离子可以引发一系列变化，例如，在我们的假设中，它触发了在A-C突触处插入AMPA受体。
之后，即使B不发放，因为A-C突触现在有了AMPA受体，仅凭A发放就能触发C。

这种突触的修饰是一种突触可塑性。突触可塑性是一个通用术语，指突触的性质、其权重、与其他事物的关联可以发生改变。通过这个简单的思维实验，我们可以看到，即使只有AMPA和NMDA两种受体可用，A和B同时发放的重合也能导致这种类型的突触可塑性。AC突触学会了A和B与C之间的关联。这类似于巴甫洛夫条件反射中，铃声（A）与食物（B）导致唾液分泌（C）的关联学习。

突触可塑性是一个庞大而迷人的话题，我们将在以后的视频中详细讨论。

GABA的离子型受体

现在让我们回到神经递质GABA。GABA在中枢神经系统中主要是一种抑制性神经递质。它打开的不是钠通道，而是氯离子通道。

氯离子通常与钠离子伴行，细胞外氯离子浓度高于细胞内。当氯通道打开时，氯离子涌入细胞。但由于氯离子带负电，而钠离子带正电，氯离子的内流会产生净抑制效应，即导致细胞超极化而不是去极化。

这种GABA受体被称为GABA_A受体，它是GABA的离子型受体，也是氯离子通道。

阻断剂包括苦毒宁。
激动剂（即激活剂）包括巴比妥类药物和苯二氮卓类药物。

逻辑要理清：激动剂意味着激活。如果巴比妥类药物激活GABA_A通道，意味着有更多的氯通道被激活，也就意味着有更多的抑制。所以，尽管它是激动剂，但因为它激活的是抑制性通道，净效应是更多的抑制。

甘氨酸 是另一种主要的抑制性神经递质，主要存在于脊髓而非大脑。与GABA_A氯通道类似，甘氨酸通道也通常是氯通道，其阻断剂是土的宁。

还有一些GABA激动剂很有趣。例如，蝇蕈醇是一种选择性GABA_A激动剂，会引起一系列症状，包括欣快感、灵魂出窍体验，以及一种很酷的症状——视物显大症和视物显小症，即看东西比实际更大或更小。蝇蕈醇存在于如毒蝇伞等蘑菇中。这很可能是《爱丽丝梦游仙境》中，爱丽丝能够进入奇幻世界的一个合理解释：毛毛虫告诉爱丽丝吃蘑菇，一边能让她长高，另一边能让她变矮。换句话说，如果蘑菇中含有蝇蕈醇，可能会给爱丽丝带来视物显大或显小症的体验，让她感觉自己比实际更大或更小。

神经肌肉接头：外周离子型受体

我们讨论了中枢神经系统和脊髓的离子型受体，现在来到外周，讨论神经肌肉接头的支配。这些是运动神经元和肌肉之间的突触。

神经肌肉接头的主要神经递质是乙酰胆碱。肌肉侧接收运动神经元乙酰胆碱信号的主要受体叫做烟碱型乙酰胆碱受体。它之所以如此命名，是因为尼古丁是该受体的主要激动剂。重申一下，尼古丁是受体的激动剂，意味着尼古丁会激活烟碱型乙酰胆碱受体。其阻断剂是箭毒。

可以想象，如果你阻断了肌肉上乙酰胆碱的作用，就意味着你无法移动肌肉，会瘫痪，这很糟糕。由于这是一个快速反应的突触，它有两个特殊属性：

结构上，你可以看到来自同一运动神经元的巨大轴突束支配不同的肌纤维，每个突触实际上都有大量终末聚集在一起。因为突触小泡融合过程是随机的，如果你想确保发生，方法之一就是拥有很多个。如果每个发生的概率很小，乘以100后，许多个同时发生的几率就大得多。
乙酰胆碱作用的终止方式不同。在中枢神经系统，许多神经递质通过再摄取被突触前细胞回收。对于肌肉，这个过程太慢了，它们需要一个更主动的过程，因为它们不希望乙酰胆碱停留并持续激活肌纤维。神经肌肉接头处作用的终止是由一种叫做乙酰胆碱酯酶的活性酶完成的。这种酶能主动分解乙酰胆碱，从而停止激活神经肌肉接头，而不需要等待被邻近细胞再摄取。

我们提到了箭毒及其致命性。箭毒如果进入血液是致命的，因为它能到达你的神经肌肉接头。但如果你摄入它，则不会致命，因为它实际上无法通过胃血屏障进入血液。小剂量的箭毒也可在外科手术中用作肌肉松弛剂。

兴奋与抑制的平衡

实际上，并非每个突触都单独是兴奋性或抑制性的。你大脑中的每个神经元在任何特定时刻都接收着大量的突触输入。据估计，每个神经元接收大约1000到10000个突触。其中一些是兴奋性的，一些是抑制性的。

目前最好的估计是，哺乳动物皮层中大约20% 的神经元是抑制性的，这意味着大约80% 是兴奋性的。换句话说，大脑中兴奋性神经元数量远远超过抑制性神经元。

这是一个问题。如果你没有接收到足够的抑制，你就会被兴奋所淹没，而当一个人被兴奋淹没时，就会发生癫痫发作。除非有其他事情发生。

这个问题的解决方案被称为兴奋与抑制的平衡。事实证明，有一系列不同的过程在调节兴奋性突触和抑制性突触的相对权重，使得在任何给定时间，它们总是大致平衡。因此，即使你接收了1000个输入，其中800个兴奋性的，200个抑制性的，净效应实际上接近于零。这种主动维持的平衡是神经活动调节的基础。

重要提醒：神经递质无固有性质

关于兴奋性和抑制性神经递质，我想再次强调：任何神经递质本身都没有固有的兴奋或抑制特性。它只是信息。如何解读这个信息取决于多种因素。

这显然取决于神经递质的身份，但除此之外，还取决于突触后侧存在的特定神经递质受体及其具体效应。并且，由于许多效应涉及离子通道的打开，而离子通道不选择方向性，因此在去极化或超极化方面的净效应，也取决于相关离子的能斯特电位。

让我们看一个特别令人惊讶的例子。我提到过，在哺乳动物中枢神经系统中，GABA通常是一种抑制性神经递质，因为它倾向于引起超极化，并且是氯通道。这是对的。

例外出现在未成熟的发育中哺乳动物神经元中。在未成熟的哺乳动物神经元中，有一个活跃的基因叫做NKCC1泵。这个泵将钠、钾和氯离子泵入细胞，导致在未成熟的哺乳动物神经元内部，氯离子浓度实际上高于外部，这与成年细胞的情况相反。换句话说，在这种特定配置下，氯的能斯特电位实际上是正的。

因此，当GABA结合GABA_A受体，氯通道打开时，氯离子实际上会流出细胞。在这种配置下，由于氯离子的局部浓度，GABA可以被视为未成熟哺乳动物神经元中的一种兴奋性神经递质。

在发育过程中，NKCC1泵停止表达，取而代之的是KCC2泵的表达，这就是成年期发生的情况。在成年期，氯通道的打开导致氯离子流入细胞，并产生超极化。因此，我们必须非常仔细地思考，不仅要考虑神经递质的身份和接收信号的受体性质，还要特别注意离子泵等情况下的离子能斯特电位，因为当环境改变时，不同受体的净效应也可能发生改变，这对发育和神经系统在发育过程中的组织有重要影响。

代谢型受体详解

前面我们快速浏览了多种离子型受体，现在我们来详细讨论代谢型受体。

代谢型受体很特殊，因为它们是G蛋白偶联受体。G蛋白偶联受体是分子和细胞生物学中最酷的事物之一。它们是存在于真核细胞中的一类古老的跨膜蛋白，是膜受体，具有七个跨膜结构域。

有大量不同种类的G蛋白偶联受体活跃在各种系统中。这些蛋白质不仅是我们拥有突触传递的原因，也是视觉、嗅觉的基础，我们将在课程剩余部分讨论更多。人类基因组中大约有1000个G蛋白偶联受体基因，每个都结合非常特定的配体和靶标，并产生不同的下游效应。这类蛋白质负责你身体的许多功能，不仅在大脑和神经系统，也在其他部分。据估计，当今正在使用的药物中，约有三分之一甚至一半实际上靶向不同G蛋白偶联受体的各个部分。

G蛋白偶联受体如何工作？

G蛋白偶联受体之所以如此命名，是因为它们与所谓的G蛋白偶联。G蛋白有三个亚基：α、β和γ。它们被称为G蛋白，是因为它们与GDP或GTP结合。

静息时，G蛋白偶联受体与其非活性状态的G蛋白结合。当G蛋白偶联受体接收到其配体时，它能够释放与之结合的G蛋白。α亚基失去其GDP并换为GTP。β和γ亚基与膜结合，因此会留在膜上，但可以自由地从G蛋白偶联受体扩散开。这两组分子都是下游效应的潜在信号。α亚基可以在细胞质中扩散并做许多其他事情，βγ亚基也可以用于向下游发出不同信号。

特定G蛋白偶联受体的具体作用取决于它结合什么，以及系统中还有什么在“倾听”来自不同G蛋白激活组件的信号。

代谢型受体实例

以下是代谢型受体的一些例子。记住，代谢型受体就是指这种受体是G蛋白偶联受体。

实例一：β肾上腺素能受体
其配体是肾上腺素。肾上腺素结合G蛋白偶联受体并激活腺苷酸环化酶。腺苷酸环化酶制造环磷酸腺苷，环磷酸腺苷激活蛋白激酶A。经过几级级联反应后，心肌中的电压门控钙通道被磷酸化，这使其对去极化更敏感，因为电压门控钙通道的浓度更高。这个蛋白质级联信号通路的净效应是：心率加快，并且由于每个动作电位有更多的钙进入，心脏收缩力也增加。这就是肾上腺素使你心率加快、心收缩力增强的原因。

实例二：迷走神经与毒蕈碱型乙酰胆碱受体
迷走神经使用神经递质乙酰胆碱。但与神经肌肉接头使用烟碱型（离子型）乙酰胆碱受体不同，在迷走神经中，相同的分子乙酰胆碱被代谢型毒蕈碱型乙酰胆碱受体 “倾听”。

当乙酰胆碱结合毒蕈碱型乙酰胆碱受体时，G蛋白释放βγ亚基，然后βγ亚基扩散出去并激活心肌细胞中的静息钾通道。通过增加心肌细胞对钾的通透性，你使细胞更接近静息钾平衡电位，从而兴奋性降低，心率减慢。

这是我们在心肌中拥有两种不同代谢型受体的机制之一，它们分别对肾上腺素或乙酰胆碱做出反应，并产生增加心率或降低心率的净效应。

阿托品是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的阻断剂。阿托品来自植物颠茄。大剂量时，它极具毒性，因为摄入它会使你的心脏停止。小剂量下，阿托品可用于治疗心动过缓，因为它阻断了减慢心率的毒蕈碱型乙酰胆碱受体。

神经递质与受体系统的多样性

以上是对一些有趣的神经递质和受体系统的快速浏览，但你的神经系统使用许多不同的神经递质，其中一些我们甚至还没有提到。我们将在接下来的讲座中介绍。甚至有更多我们尚未提及的受体类型。

作为预览，这是一个非常不完整的列表。人类基因组编码了许多神经递质受体。许多神经递质既有离子型受体，也有代谢型受体。它们有不同的离子型受体类型，比如谷氨酸就有。即使在谷氨酸的AMPA受体和NMDA受体中，也有多个基因编码它们，可以根据这些细胞表达每种不同类型神经递质受体的具体后果和背景进行差异调节。

正是通过差异调节这些神经递质受体系统的定位、数量和身份，我们才能非常精细地调节神经系统的功能。

课程总结

本节课中我们一起学习了不同类型的突触后受体。关键概念如下：

神经递质的受体可以是离子型或代谢型。
离子型受体是配体门控离子通道，因此作用非常快。
相比之下，代谢型受体是配体门控的G蛋白偶联受体，它们要么与离子通道偶联，要么与许多其他东西偶联。它们速度较慢，不如离子型受体快，但可以导致更持久的影响。
存在大量不同的受体和不同的常见神经递质（甚至不常见的），思考它们非常有趣。
任何神经递质本身都没有固有的抑制或兴奋特性。突触的整体功能要求我们注意神经递质是什么、哪些受体系统在接收这些信号，以及相关离子的平衡电位。

如果你能理清这些并记住术语，你实际上可以通过了解在你神经系统不同部分可能活跃或不活跃的不同类型效应系统，来理解细胞和分子层面上非常广泛的神经生物学基础知识。

009：突触类型 🧠

在本节课中，我们将学习神经系统中不同类型的突触。在前几节视频中，我们详细讨论了化学突触，但突触的世界远不止于此。本节将介绍电突触等其他类型，并探讨突触连接的复杂性，以及神经元之间除经典化学突触外的多种“对话”方式。

化学突触与电突触 ⚡

上一节我们重点介绍了化学突触，但请不要误以为它是唯一的突触类型。除了化学突触，我们还有电突触。了解不同类型的突触，能让我们感受到这个主题的复杂性，以及神经元之间非经典的多种交流方式。

首先，最主要的区别在于，除了化学突触，还存在电突触。之前我们提到，在化学突触中，细胞并非真正连接在一起。这种说法其实不够精确，因为有时它们确实会连接。在化学突触中，突触前细胞和突触后细胞是独立的细胞，它们的细胞膜在特定时刻并不接触，也没有电活动直接通过这个突触传递。

然而，在电突触中，上述情况并不成立。电突触的两侧，即突触前细胞和突触后细胞，实际上通过缝隙连接紧密地聚集并固定在一起。这些缝隙连接通道是半永久性的蛋白质通道，离子可以从中流动。它们不像离子通道那样有明确的开放或关闭状态。由于这些缝隙连接通道的存在，两个细胞的细胞内空间基本上是连续的。

因此，在电突触中，电信号传递几乎是瞬间完成的。一个动作电位无需像在化学突触中那样等待约100微秒才能在突触后侧引发反应，而是可以直接、几乎即时地传播过去。

接下来，我们看看两者的优缺点。当你需要某个反应发生得非常快且非常可靠时，可能会想要使用电突触。另一方面，其代价是你很难改变这个突触，因为一切都是以一种非常结构化、近乎永久的方式固定在一起的。

上一节我们花了很多时间讨论离子型受体、代谢型受体以及突触后侧可能发生的不同变化。所有这些都意味着，通过仅仅调节突触后侧这些受体的性质和数量，你就能对突触的下游后果拥有极大的控制力。化学突触非常灵活，可以发生多种多样的变化。

相比之下，电突触速度非常快，但难以改变。因此，它远不如化学突触灵活。如果你希望突触用于学习、联想等功能，可能就不会选择使用电突触。

突触的位置与几何结构 📍

轴突可以在突触处终止。一般来说，我们在前几讲中谈到，轴突通常在树突处终止，这是它们接收输入的方式。然后树突汇总所有信息，传递到轴丘，在那里引发动作电位。这是一般情况，但轴突-树突突触并非形成突触的唯一方式。

轴突-树突突触被称为轴树突触。此外，你还可以有轴体突触，即轴突直接与突触后细胞的胞体形成突触。你甚至可以将突触建在另一个细胞的轴突上，形成轴轴突触。所有这些配置都是可能的。

考虑到动作电位和极化/去极化在神经元中的电传播几何特性，你可以设想，根据你希望在突触后细胞和突触前细胞之间发生的计算类型，每种配置都可能成为理想的选择。

不过，我们将稍微放大观察轴树突触，因为我认为这是教科书中最经典的突触类型，我们也需要学习它。

这是一张放大的树突图片。你首先会注意到它并不光滑，不能很好地近似为一个光滑的圆柱体。事实上，放大后你会看到它有许多小小的、凸起的结构，这些就是树突棘。

树突棘是突触后终端，突触前的轴突终末会在此处形成突触。通过这些结构，形成了一个局部化的微环境。形成这些棘状结构，而不是在树突的圆柱形部分形成突触，使得突触后细胞能够快速调节，例如改变棘的大小。如果你增大了棘的尺寸，也就增大了突触的规模，可以在那里容纳更多的受体蛋白。

你还可以调节棘的局部环境，包括局部的电环境和化学环境，而这种调节不会迅速影响到其邻近区域。这些树突棘非常酷，通过一些实验，你甚至可以实时观察它们大小的变化，我们可能在后面会稍微谈到。

突触的整合与阈值机制 ⚖️

现在我们来回顾一下之前讨论的化学突触的不同步骤。我们曾谈到，当钠离子进入突触后细胞并使其去极化时，该突触被称为兴奋性突触；当氯离子进入突触后细胞并使其超极化时，该突触被称为抑制性突触。

我们可以思考这些输入是如何叠加的。让我们再看一下这个示意图。这里有许多接收输入的树突。这些输入可以是兴奋性的（去极化），也可以是抑制性的（超极化）。它们都根据电缆方程在树突树中传播。

它们在树突树中被加总，正负输入一起求和。如果总和超过某个关键阈值，那么神经元就会触发动作电位并变得活跃。

这一点至关重要，需要从几个不同角度来理解。如果所有输入的总和没有超过阈值，细胞就不会放电，什么也不会发生。微小的净输入不会被记录，没有任何结果。

反之，神经元触发动作电位也有速度上限。由于电压门控钠通道和钾通道需要时间恢复，以及局部离子浓度梯度需要恢复到静息状态后才能再次产生动作电位，因此神经元放电存在物理和生理上的极限速度。

所以，神经元是一个对正负输入进行求和的装置。它有一个阈值，低于阈值则无反应；同时也有一个活动上限，因为它无法超过生理极限更快地放电。

从神经元到人工神经网络 🤖

这让我们回到了心身问题和二元论的哲学议题。数百年来，人们一直在思考，也许你的心灵和自我与你身体的物理实体是不同的。这引出了本体论问题（心理状态和物理状态是否截然不同）和因果问题（物理状态和心理状态如何相互影响，是单向还是双向，如果是双向，如何影响）。这是一个长期存在的问题。

我们在上一张幻灯片中讨论的加法、求和与阈值处理过程，本质上终结了二元论。

这得益于1943年我同事的一篇极具影响力的论文。他们首次阐明了这一观点：你可以将神经元的活动视为一种计算逻辑机器。这在今天听起来显而易见，因为我们都在谈论心灵如何像机器，大脑如何像计算机。这个类比现在非常流行，每个人都听说过。

但在20世纪40年代，这是一个全新的想法。这是人们第一次思考我们通过实验在神经元中观察到的电活动，与它实际上可以执行逻辑操作这一事实之间的等价性。这种逻辑操作既可以在抽象的数学中计算，也可以在逻辑机器中实现。

从1943年的这个时刻、“心灵演算”的概念，到如今2023年影响我们的人工智能和机器学习算法，其思想发展史有着直接的脉络。

这是未来一讲的主题，我期待深入探讨。但现在我们已经具备了必要的基础知识，可以给大家预览一下相关内容。我将在这里画出下面的示意图，它类似于我们之前画的神经元，但现在是用人工神经网络的语言来描述。

这里的输入我将排列起来，这些是输入细胞，就像上一张图中在树突上形成兴奋性和抑制性突触的输入细胞一样。它们要么是兴奋性的，要么是抑制性的。这里有一个权重向量 W，它封装了这些突触在多大程度上是正或负，以及程度如何。

然后，这个人工神经元对它们进行求和，就像真实的神经元一样。如果求和结果不超过阈值，则什么都不发生，也像真实的神经元一样。特别是在这些人工神经网络的历史版本中，也存在一个细胞无法更快放电的上限。

换句话说，人工神经网络的每一个部分，这个神经元模型，是所有现代人工神经网络的基础。而这些想法直接来源于几十年前我们对真实神经元工作原理的认识。未来我们将更多地思考这一点，思考我们如何从对神经元和动作电位的认识，发展到这些简单的人工神经网络，再到像ChatGPT、DALL-E以及我们手机中运行的各种通用网络。这将是未来讲座的内容。

不过现在，让我们回到突触，因为我们正在讨论例外情况。

生物学中的复杂性与例外 🧬

以下都是人工神经网络中完全不存在的例外情况，它们存在于现实中，存在于生物学里。当然，你可以在人工神经网络中编程实现这些特性，但尚不清楚它们是否真的有益，而且它们无疑更复杂。因此，尽管该领域的研究者已经尝试过，但尚未真正流行起来。

例如，在计算领域，人们尝试实现更复杂突触的不同版本。我们讨论了化学突触，很好。我们也讨论了电突触。但它们并非互斥的。

有可能存在混合突触，它部分是化学的，部分是电的。这种情况确实存在。你还可以有所谓的异突触集合，例如，一个突触后棘可以同时接收来自一个细胞的化学突触和来自另一个细胞的缝隙连接电突触。

你还可以有像下面这样的情况，比如金鱼的混合突触，其中混合了化学突触、电突触，以及由附近其他细胞进行的神经调节（只是朝你的方向“撒”一些神经递质）。所有这些都在不同神经系统的不同部分中被观察到并具有功能，思考它们非常有趣。

我不想在此赘述细节，也不想列举所有众多的例子。作为一名生物学家，我倾向于“合并”而非“拆分”。但我想指出，就像生物学中许多美妙的事物一样，通常没有硬性规定说“某事不可能发生”。如果你能描述它，很可能有人在某个地方至少找到了一个例子。在不同类型的突触中，情况正是如此。

戴尔原则与共传递 🧪

我们还谈到，在哺乳动物的中枢神经系统中，谷氨酸能细胞和GABA能细胞分别是兴奋性细胞和抑制性细胞。这里有一个后来被称为戴尔原则的原理，以神经科学家亨利·戴尔命名，但实际上是由另一位神经科学家埃克尔斯阐述的。

埃克尔斯阐述的戴尔原则如下：同一化学神经递质由该神经元的所有化学终端释放。换句话说，一个神经元，一种神经递质。每个神经元都有自己的神经递质，它只使用那种神经递质的“语言”进行交流。这就是戴尔原则。

如果按照这种特定方式表述，它显然是错误的。已有充分研究的例子表明存在共传递和双重传递，即一个神经元在同一囊泡中包装不同的神经递质并同时释放它们。你也可以有共传递，即同一个突触前细胞包装完全不同的囊泡，内含不同的神经递质，并同时释放它们。我们在特殊系统中观察到了所有这些现象，它们也具有非常酷的功能。如果你对此感兴趣，我推荐你阅读一些综述文章。

尽管如此，我想强调这些现象确实存在。然而，我们仍然谈论谷氨酸能神经元和GABA能神经元，因为这是普遍情况，并且在思考神经系统中的兴奋和抑制时，这仍然是一种非常方便的简写方式。

总结 📝

本节课中，我们一起学习了不同类型的突触。

我们讨论了化学突触和电突触。其中一种更灵活但速度稍慢，另一种速度更快但灵活性较差，不易改变。突触可以出现在细胞的许多不同部位，你可以将突触建在树突、胞体甚至轴突上。基本上，细胞的每个部分都是突触的潜在目标。因此，所有输入都进入树突的卡通图景也并不完全正确。

正如我们在电位传播中讨论的，电位沿着细胞向下传播，突触的位置实际上对其功能有相当大的影响。如果突触距离轴丘很远，那么在影响那个“全或无”的动作电位起始事件之前，它需要传播很长的距离。但如果你的突触更近，比如直接突触到胞体上，并且是一个强大的抑制性突触，那么这个突触就拥有不成比例的“投票权”，这不仅是因为它的大小，还因为它相对于动作电位起始部位的接近程度和几何位置。

然后我们讨论了突触的整体功能，它由多种不同因素决定。在本例中，我们讨论了神经递质如何由突触前细胞释放，因此它通常是兴奋性还是抑制性神经递质，以及突触后细胞上存在的受体类型，都至关重要。我知道我之前说过这一点，但它超级重要，所以你会听我说很多次。

突触也可以是混合型的，不一定只是化学突触或电突触。你甚至可以有突触释放多种不同类型的神经递质。即便如此，我们仍然坚持认为神经元可以通过其释放的主要神经递质来识别。因此，如果你看到一个神经元主要释放谷氨酸作为神经递质，我们可以称其为谷氨酸能神经元。这种术语我们将在后续课程中继续使用。

010：娱乐性药物与大脑 🧠💊

在本节课中，我们将探讨娱乐性药物如何作用于大脑。我们已经学习了神经生物学和突触传递的基础知识，现在可以讨论如何“干预”这个系统。我们将了解不同药物的分子靶点，以及它们如何影响大脑的奖赏系统和神经递质功能。

上一节我们介绍了课程的主题，本节中我们来看看药物进入大脑前需要克服的障碍。

药物要进入血液，必须穿过所谓的“胃血屏障”。这层屏障与身体内的其他屏障一样，是一层脂质膜。这里涉及一个化学故事：可卡因的天然形式实际上是盐酸可卡因盐。由于它是带电粒子，难以穿过脂质膜进入血液。因此，咀嚼古柯叶时加入石灰，可以将盐酸可卡因转化为可卡因碱（即快克可卡因）。这种形式更容易穿过胃血屏障进入血液。这解释了为什么快克可卡因比单纯咀嚼古柯叶效果更强。

了解了药物如何进入体内后，我们来看看它们在大脑中的具体作用靶点。

以下是娱乐性药物的主要分子靶点示意图。图中的化学突触结构您在前面的视频中已多次见到。如果您想复习化学突触传递的步骤，请回顾之前的视频。

一旦您了解了这些分子，或许不会惊讶地发现，它们每一个都是娱乐性药物的分子靶点。在深入探讨之前，需要郑重声明：请勿根据本视频内容改变您的处方药使用模式或依从性。我们讨论的是有趣的神经生物学知识，请不要据此做出任何决定。关于处方药，请务必咨询医疗保健专业人士以获取指导。

明确了这一点后，让我们开始讨论药物。

我们将要讨论的药物包括：

吗啡
四氢大麻酚
乙醇（我们饮用的酒精）
咖啡因（我目前正受其影响，所以语速很快）
苯环己哌啶
麦角酸二乙酰胺（一种致幻剂）
尼古丁（存在于香烟中）
可卡因
安非他明（一类也被称为“速度”的分子）

以上是我们今天将要讨论的所有药物。

在讨论具体药物之前，我们需要先了解大脑的“快乐奖赏系统”。在之前的讲座中，我们并未过多讨论大脑不同区域的功能，这将是下一系列视频的重点。但这里先做一个预告，因为它非常有趣，能让您不仅了解涉及的分子，还能了解大脑不同区域涉及的分子系统。

奖赏系统是大脑中一个非常强大的系统。这是一张矢状切面图，展示的是大鼠大脑（人脑有非常相似的结构）。矢状切面是一种侧视图，相当于将头部从中间切成两半，因此您看到的是大脑的左半部分或右半部分。

图中左侧是前端，右侧是后端。奖赏系统涉及几个关键区域：

伏隔核
杏仁核
腹侧被盖区

这是一个庞大的系统，用于告诉您何时做了正确的事并给予奖励，也会在您做了不想做的事时产生厌恶和不快感。具体来说，关于愉悦和奖赏的信息通过一个巨大的神经束传递，该神经束穿过内侧前额叶皮层、伏隔核和腹侧被盖区，这个神经束被称为内侧前脑束。这基本上是您大脑中传递所有愉悦感的“线路”。

为了说明这个系统的强大，我将展示几个涉及内侧前脑束的例子。

如果您能接入内侧前脑束（这是一个由电活性轴突组成的神经束），您可以制造一只“机器鼠”。在一篇论文中，研究人员植入了一个电刺激装置，直接通过电流刺激大鼠的内侧前脑束。这只大鼠背着一个装有电池的背包。

当刺激内侧前脑束时，大鼠会感觉“有好事发生”，从而向前移动。他们还植入了另外两根导线，一根对应左侧胡须的大脑区域，一根对应右侧胡须的大脑区域。这样，您就拥有了三个按钮：一个让大鼠前进，一个让它左转，一个让它右转。以下演示表明，无需训练，只需通过刺激内侧前脑束、左胡须皮层或右胡须皮层，大鼠就能在没有训练的情况下，导航通过相对复杂的迷宫。

但这实际上也令人有些不安。有一系列被称为“自我给药”的实验也在大鼠身上进行。实验中，大鼠可以选择获取食物，或直接接受对其内侧前脑束的电刺激。

令人不安的是，在大多数实验中，由于刺激内侧前脑束带来的愉悦感极其强烈，大鼠往往会不断按压按钮来刺激自己，直至饿死。这足以说明该系统的强大。

这个系统如此强大的原因在于它反映了意外奖赏。换句话说，当发生好事且您没有预料到时，大脑的这个部分就会被激活。这就像是意外惊喜带来的愉悦。

不仅被称为腹侧被盖区的大脑区域反映这种意外奖赏，单个多巴胺细胞也能反映意外奖赏。

这正是安非他明和可卡因的作用基础。多巴胺系统是可卡因的靶点，可卡因是多巴胺再摄取转运蛋白的拮抗剂。

我们来详细解释一下。当多巴胺细胞释放多巴胺时，这是身体编码“存在愉悦和意外奖赏”的方式之一。

可卡因作为拮抗剂，会关闭多巴胺再摄取转运蛋白。这意味着可卡因使得多巴胺无法离开突触间隙。正常情况下，多巴胺会被这些转运蛋白回收并从突触间隙移除。但由于可卡因的存在，它阻断了多巴胺再摄取转运蛋白，导致多巴胺细胞释放的每一个多巴胺分子在突触间隙停留的时间更长，从而增加了多巴胺的效应。这解释了可卡因如此令人愉悦且容易上瘾的原因之一。

类似地，安非他明靶向不同的转运系统。它不是靶向多巴胺再摄取转运系统，而是靶向多巴胺和血清素的囊泡转运系统。

这意味着它实际上是一种“假底物”拮抗剂。安非他明使得囊泡不再包装更多的多巴胺和血清素，而是将安非他明自身包装进去。当释放时，安非他明本身并不起作用，但这增加了这些细胞局部突触前末梢的多巴胺和血清素浓度。关于这为何会导致安非他明的兴奋效应，有更复杂的解释，但已知这是安非他明的分子靶点之一。

我们不仅讨论了多巴胺系统，还提到了血清素系统。血清素系统与多巴胺系统相关，但在解剖结构上略有不同。

现在，我们讨论的是一系列统称为中缝核的大脑结构。我们再次观察大脑的矢状切面图，这次是人脑而非鼠脑，因此更接近你我大脑的样子。

血清素细胞的胞体位于中缝核，但它们的轴突投射到整个大脑。它不像多巴胺系统那样只去一个地方，而是遍布各处。一个描述大脑血清素系统的类比是：它更像一个洒水系统，这些血清素“洒水器”遍布各处。因此，它的作用更像一种神经调质，效果较慢，而不是像谷氨酸或GABA那样快速开启或关闭神经元。这就是血清素的大致作用。

血清素系统是致幻剂的靶点，包括PCP和LSD以及裸盖菇素。

PCP是血清素系统中NMDA谷氨酸受体的拮抗剂。
LSD和裸盖菇素则靶向5-HT受体的代谢型受体。5-HT是血清素的另一种说法，因此它们是血清素受体的激动剂。

我们来分析一下这意味着什么。血清素受体能引起愉悦感、关联感等。LSD和裸盖菇素激活这些相同的血清素受体，从而模拟了血清素的作用。

因此，我们有两种不同类型的致幻剂例子，它们分别靶向血清素系统的代谢型受体和离子型受体。

我们还可以看看其他类型的致幻剂。娱乐性药物的靶点不仅仅是突触后受体。

像MDMA这样的致幻剂，是血清素再摄取转运蛋白的拮抗剂或假底物。正如可卡因阻断多巴胺再摄取一样，MDMA阻断血清素的再摄取。这导致血清素净流出增加，更高浓度的血清素被释放。

但请注意，已有文献记载MDMA可能具有神经毒性，导致血清素细胞死亡。您绝对不希望您的血清素细胞死亡。

在宏观层面，我们讨论了许多娱乐性药物的分子靶点。实际上，现在有一个非常活跃的神经科学领域，在整体系统水平上研究大脑在服用各种致幻剂时会发生什么。

这是一项较早的研究，比较了未服用LSD和服用LSD时的大脑激活情况。我在此引用其中一位作者的话：“正常情况下，我们的大脑由执行独立专门功能的独立网络组成”，例如视觉系统、听觉系统和运动系统彼此相对独立。

“但在LSD影响下，这些网络的分离性被打破，取而代之的是看到一个更加整合或统一的大脑。”因此，从脑成像水平来看，这就是我们在更宏观的系统层面（而非分子层面）可能看到的、在LSD影响下发生的变化。

我们主要讨论了血清素、多巴胺和谷氨酸，这些是常见的神经递质。还有一些不太常见的神经递质也是娱乐性药物的靶点。

咖啡因再次靶向代谢型受体，在这种情况下，它是GPCRs的拮抗剂，其内源性配体是腺苷。腺苷是一种我们之前未讨论过的神经递质，但它是咖啡因的靶点。
THC是CB1受体的激动剂，不出所料，CB1受体也是GPCRs，其内源性配体是内源性大麻素。

THC只是大麻素类分子大家族中的一个例子。您可能听说过的包括四氢大麻酚以及大麻二酚。但实际上，在不同的大麻植物中天然存在数百种大麻素家族化合物，它们对应着大脑中相应复杂的一系列大麻素受体。

因此，根据摄入神经系统的具体化合物混合物以及“聆听”这些化合物的受体混合物的具体情况，您可能会产生多种不同的效果。

最后，做一个简短的总结。请注意，这过于简化了非常复杂的事物。

以下是我们讨论过的一些娱乐性药物及其影响的系统概览：

多巴胺愉悦系统（强调这里的“愉悦”是比喻）
去甲肾上腺素准备状态系统
感知关联系统（这个说法更模糊一些）
普遍降低神经元活动的药物

乙醇实际上属于最后一类。它是一个非常小的分子（两个碳原子、一个OH基团和几个氢原子），因此与所有其他分子不同，它的作用并不特异，对神经系统有普遍性效应。它做的事情之一就是普遍降低神经元活动。

以上就是我们对娱乐性药物分子靶点的快速巡览。

我希望这能让您深入了解突触传递的不同步骤，以及它们如何被调节以产生非常复杂的效果，这些效果有时会以有趣的方式在您的神经系统中表现出来。

本节课总结

在本节课中，我们一起学习了：

药物如何通过化学转化（如可卡因转化为快克）以更有效地进入大脑。
大脑的“快乐奖赏系统”，特别是内侧前脑束、伏隔核和腹侧被盖区的关键作用，以及该系统在奖赏和成瘾中的强大影响力。
可卡因和安非他明等多巴胺系统药物的作用机制，即可卡因阻断多巴胺再摄取，安非他明干扰囊泡转运。
致幻剂如LSD、PCP和MDMA如何作用于血清素系统，分别作为受体激动剂、拮抗剂或再摄取抑制剂，从而改变感知和情绪。
其他药物如咖啡因（拮抗腺苷受体）和THC（激动内源性大麻素受体）的特异性靶点。
从分子到系统层面，药物如何通过干预突触传递的不同环节，产生复杂多样的生理和心理效应。

请注意，所有内容仅为神经科学原理介绍，不构成任何用药建议。药物使用涉及严重的健康和法律风险，务必谨慎并遵循专业医疗指导。

神经科学入门：P11：药物成瘾与学习 🧠💊

在本节课中，我们将探讨药物成瘾现象，并特别关注其与学习机制之间的深刻联系。我们将从神经科学的角度，理解成瘾行为如何“劫持”大脑的自然学习系统。

首先，我们需要明确药物成瘾的定义。根据美国政府的定义，成瘾是一种慢性、复发性的脑部疾病，其特征是不顾对健康、社交或法律造成的负面影响，仍强迫性地摄取药物。

这个定义有几个关键点需要理解：

它是一种脑部疾病：这意味着成瘾并非个人品格或道德上的失败，而是一种生理上的病理状态，与多发性硬化症等脑部疾病性质类似。
核心症状是强迫性用药：这种行为的关键在于“不顾负面后果”。即使当事人清楚知道药物会损害健康、破坏人际关系或带来法律风险，仍无法控制自己的用药行为。

那么，从分子层面看，像可卡因、海洛因这样的药物是如何影响神经系统，最终导致这种不顾后果的强迫性行为的呢？我们将从一个抽象但有力的视角——强化学习理论——来探讨这个问题。

上一节我们明确了成瘾的定义，本节中我们来看看一个核心假说：药物成瘾利用了与自然学习相同的神经生理机制。正是因为它“入侵”并“劫持”了我们赖以生存的有用学习系统，才使得成瘾如此顽固和危险。

那么，什么是自然学习？让我们看两个简单的例子：

吃蛋糕：你吃了蛋糕，觉得味道很好。你学会了“吃蛋糕是件好事”。下次看到蛋糕，你可能就会产生寻找蛋糕的行为。
摸热炉子：你第一次摸热炉子，手被烫伤了。这很痛苦，是件坏事。通过自然学习，你学会了“下次不应该再把 hand 放在发红发热的炉子上”。

这种学习让我们能够根据环境变化来调整行为，获得更多“好事”，避免“坏事”。一种理解自然学习的理论框架是强化学习。它在神经科学、控制论和人工智能等领域都非常成功。

以下是强化学习中一个称为时序差分学习的核心公式，它描述了如何评估一个行动的价值：

V(A) = Σ [γ^t * E(R_t)]

对这个公式的解读是：一个行动A的价值（V(A)），等于采取该行动后所能获得的预期奖励（E(R_t)）的总和，但每个未来的奖励都需要根据获得它所需要的时间进行折扣（γ^t）。

让我再解释一下：假设你处在状态K（比如坐在房间里），而蛋糕在房间另一头。行动A是“走过去拿蛋糕”。这个行动的价值，并不是蛋糕本身的美味程度，而是“当你走完这段路拿到蛋糕后所获得的满足感”，并且这个满足感会因为你需要花费时间走过去而打折扣。蛋糕就在手边和需要穿过整个城镇去蛋糕店买，前者的行动价值更高。

这个模型同样适用于负面奖励（惩罚）。例如，未来才会发生的疼痛，根据这个模型，其负面影响会比立即发生的疼痛要小。

我们之所以能用这个模型来解释学习，是因为它内置了一个更新行动价值的机制，这正是我们学习某个行动该做还是不该做的途径。更新公式如下：

ΔV(A) = [实际发生的结果] - [未采取行动时的预期结果]

这个差值，即“实际回报与预期回报之差”，是学习的关键。在上一讲关于娱乐性药物与大脑的课程中我们提到，大脑中的多巴胺系统正是编码这个“意外奖励”差值的系统之一。

请记住，像可卡因这样的药物，其作用靶点正是多巴胺系统。具体来说，它是多巴胺再摄取抑制剂，能让多巴胺在突触间隙停留更长时间，从而人为地、强烈地激活奖赏通路。

在正常的自然学习中，如果你的某个行为导致了糟糕的结果（负面奖励），多巴胺信号会告诉你“这是个错误预测，下次别这么做了”。然而，当药物劫持了这个系统后，寻求药物的策略会持续获得强烈的正性多巴胺信号，始终被预测为有高回报。这就解释了为什么即使成瘾者在意识层面知道吸毒有各种负面影响（损害健康、失去朋友和工作，甚至吸毒时并不真正感到快乐），但每次吸毒行为都会从生理上强化这条路径，导致强迫性的寻药行为持续发生。这使得成瘾成为一种极具破坏性的疾病，因为即使当事人主观上想停止，生理上的成瘾机制也使其极为困难。

接下来，我们将把注意力转向阿片类系统，它以一种略有不同的方式影响着学习与奖赏系统。这里涉及一段历史，更多是关于制药行业的故事。

阿片类药物源自罂粟，其药用历史几乎与人类文明一样悠久。在现代化之前，其镇痛属性就已广为人知。问题出在近代。这里有两种已知具有镇痛麻醉属性的分子：从罂粟中提取的吗啡，和从柳树中提炼的水杨酸。两者在全球民间医学中都用于镇痛，但也都有缺点：水杨酸容易刺激胃部。

随着现代化学的发展，一家名为拜耳的德国公司乙酰化了柳树中的水杨酸，得到了乙酰水杨酸，也就是阿司匹林。这是一个成功的发明，它保留了镇痛特性，但减少了对胃部的刺激。

这个成功让拜耳公司将目光投向了吗啡。吗啡镇痛效果极强，但众所周知容易成瘾。当时的逻辑是：乙酰化水杨酸效果很好，那我们也乙酰化吗啡试试。于是，他们合成了二乙酰吗啡，也就是海洛因。海洛因就是这样被发明出来的——因为阿司匹林太成功了，所以他们以为对吗啡如法炮制也能成功。它于1874年首次被合成，在没有充分测试的情况下，被作为“不易上瘾的吗啡替代品”推向市场。这是一段关于化学和制药行业的引人深思的历史。

吗啡是一种阿片类药物，市场上还有其他阿片类药物，例如芬太尼。阿片类药物导致的致命过量，已成为美国乃至世界其他地区的流行病，其破坏性极大。

阿片类药物过量致死在一定程度上可以通过一种名为纳洛酮的药物来预防。纳洛酮是阿片受体的一种极其有效的竞争性拮抗剂。当有人面临阿片类药物过量风险时，快速施用纳洛酮，它会与阿片类药物竞争结合相同的受体位点（阿片受体是GPCRs）。纳洛酮会快速、紧密地结合到受体上，从而将阿片类药物“踢出去”，中和其作用，挽救生命。纳洛酮有注射剂型，也有非常易于施用的鼻喷雾剂型。

美国前卫生局局长杰罗姆·亚当斯曾倡导，公众应将纳洛酮（常以品牌名Narcan流通）视为像肾上腺素笔（EpiPen）和心肺复苏术（CPR）一样的一线干预措施，因为它确实能挽救许多生命。如果你有意了解，可以查阅当地的法律法规和药房信息，了解如何获得并携带纳洛酮。

在本节课中，我们一起学习了药物成瘾的定义及其与大脑学习机制的深刻联系。我们了解到，成瘾是一种慢性脑部疾病，其特征是不顾负面后果的强迫性用药行为。通过强化学习理论，我们解释了药物如何劫持大脑的多巴胺奖赏系统，使寻药行为持续获得正反馈，从而难以戒断。我们还回顾了阿片类药物（如海洛因）的发明历史，并认识了挽救生命的药物纳洛酮。理解成瘾的神经生物学基础，有助于我们以更科学、更富同理心的视角看待这一复杂的疾病。

神经科学入门：P12：大脑是计算机吗-大脑的感知与行动

概述

在本节课中，我们将探讨大脑与计算机的类比，并介绍研究感知与行动系统所需的工具和技术框架。我们将从系统的整体视角出发，理解神经系统如何整合不同感官信息以产生行动。

从神经元到系统

上一节我们详细讨论了神经元的主动与被动特性、动作电位、轴突传导以及突触和神经递质系统。如果孤立地看待这些内容，可能会觉得系统极其复杂。因此，在本节课程中，我们将尝试从整体系统的角度来理解，关注各个子系统如何协同工作，整合不同的感官知觉，以生成我们与外部世界互动的一系列行动。

这里的“世界”不仅指可以操纵的物理对象，也包括其他动物和生物。这个视角并不具有争议性，研究动物的人都会同意，动物的行动与世界互动，世界又通过感官知觉反馈回来。

我绘制的这张图类似于工程系统图，它强调了感知与行动本质上是一个反馈循环系统。将单个行动与感官知觉分离是困难的，反之亦然。毕竟，感知世界的意义就在于指导我们当前或未来的行动。

课程计划

接下来，我们将首先探讨神经系统的组织方式，从单个细胞和突触层面上升到细胞群层面，理解其整体架构。神经系统并非一团乱麻，而是具有精密的组织结构。

在此过程中，我们将介绍更多测量和操纵神经系统的研究方法，这些是神经科学家用来探究神经系统工作原理的工具。我们既会讨论如何改变其功能，也会探讨如何通过操纵功能来研究系统。

掌握了这些工具后，我们将运用它们来理解不同的感官知觉和运动控制。虽然我们会逐一讨论各个系统，但重点将放在它们如何相互作用以及共同点上，而非差异上。

行动者与世界的互动

回到动物作用于世界、世界通过感官测量反馈给我们的图示。我将进行一个概念转换：将“动物”替换为“行动者”，将“行动”视为输出，将“感官输入”视为测量或输入。

这样，图示就更像一个工程框图。这里的“行动者”不一定非要是动物，也可以是一台内部有计算机、能接收输入、进行计算并对外部世界产生输出的机器人。

事实上，将动物类比为小型机器或机器人是一个非常流行的观点，我在之前的课程中也隐含地使用了这个类比，比如将神经元比作进行计算的单元，将轴突比作导线。这些都是从我们已构建的计算系统中借用的类比。

大脑是计算机吗？

现在我们需要思考：大脑真的是一台计算机吗？这个问题为什么重要？

这个问题没有绝对正确的答案。在社交媒体上，神经科学家们大约每年都会就此争论一番。双方都有充分的论据。

关键在于，我们用来理解大脑的心理框架和类比，深刻影响着我们寻找和理解的内容。如果我们认为大脑是计算机，我们就会试图像理解计算机一样去理解它。

具体来说，计算机用比特表示信息，并对这些比特进行算术运算（如加法）。如果我们认为大脑是计算机，我们就会深入大脑的神经生物学，寻找神经元如何表示一个比特的信息，以及它如何对这些信息进行类似加法的操作。这正是人们已经做过的事情。

然而，计算机的历史并不长，神经科学早于现代计算机出现。那么在此之前，人们如何理解大脑呢？

历史上的类比

不出所料，人们曾使用各种类比来理解大脑。笛卡尔曾提出一种“水力蒸汽机”的类比，他认为有一种“动物精神”像水力驱动机械一样驱动生命体。在他的想象中，神经像喷泉管道，肌肉和肌腱像引擎和弹簧。

这个类比运用了当时最先进的技术。关于大脑的一个有趣之处在于，它如此难以捉摸，以至于我们总是用当时能建造出的最复杂的事物来类比它——过去是风车、水车和蒸汽机，现在是计算机。

回顾历史上我们用来理解大脑的类比，很可能没有一个特别准确。

技术、类比与理解

因此，我想将大脑视为计算机，但我们必须记住不能过于字面化地理解，因为大脑并非字面意义上的计算机。我们不应在大脑中寻找计算机的所有部件，因为两者是通过非常不同的过程产生的。

我们可以思考当时的技术——无论是蒸汽机还是计算机的类比——如何塑造了我们理解大脑的方式。技术始终框定着我们理解大脑的方法，我们所借用的类比决定了我们认为“理解大脑”意味着什么。

技术也是我们研究大脑所有方法的核心。科学不断产生不可预测的新想法和机遇，我们作为科学家和人类，将继续用新的技能和发明来回应这些新想法。我特别喜欢这里的反馈循环：许多技术是由理解事物的需求驱动的，但反之，我们也不能忘记，我们“理解”某事物的含义也受当时技术的驱动。

系统神经科学的工具

以上内容有些哲学意味，让我们更具体一些。在进入下一部分视频时，我们需要密切关注技术，因为我们需要了解我们拥有哪些技术和工具。这在很大程度上限制、框定并启发了我们关于系统神经科学所能理解的内容。

这是一张来自特廖夫斯基及其同事的综述论文中的图表。坐标轴希望你们熟悉，因为在介绍视频中展示过：横轴是时间尺度（对数坐标），纵轴是空间尺度（对数坐标）。

在这张图表中，作者重点标注了在特定时空尺度上可用于监测和操纵神经活动的技术。他们比较了2014年与1988年的技术水平。即使不关注细节，也能看出我们在2014年操纵和记录神经活动的能力比1988年有了显著提升。可以想象，如果制作2023年的版本，这张图会更加充实。

特廖夫斯基及其同事主要关注监测大脑活动的时空技术。我尝试列出一个更全面（但仍不完整）的现代神经科学所用工具清单。如果你参加神经科学学会会议，可能会听到人们使用所有这些技术进行报告。

以下是主要的技术类别：

细胞与分子技术：包括基因组学技术。
结构技术：用于观察不同脑区神经元连接的结构与架构。
动态活动与神经网络技术：用于研究神经网络的动态活动。
系统水平操纵技术：在更整体的系统水平上操纵神经系统。
动物行为技术：用于观察和分析动物行为。
计算技术：这是我最喜欢的一类，它与所有上述描述层面都密切相关。

总结

本节课中，我们一起探讨了大脑与计算机的类比及其重要性，回顾了历史上理解大脑的不同方式，并强调了技术工具在框定和推动我们理解神经系统方面的核心作用。我们还预览了研究感知与行动系统所需的各种现代神经科学技术。

在下一个视频中，我们将更详细地深入探讨这些技术中的一个子集，以便大家对这些与系统神经科学最相关的技术有一个基本了解，为学习感知、行动以及它们如何协同工作做好准备。

013：神经系统坐标系与切面 🧠

在本节课中，我们将学习描述神经系统和身体位置的专业术语。这就像使用地图前需要先了解东南西北一样，掌握这些坐标术语是精确讨论大脑不同区域的基础。

身体与神经系统的基本坐标轴

为了清晰地描述位置，我们首先需要定义几个基本方向轴。这些术语适用于大多数左右对称的动物。

以下是描述动物身体方向的核心术语：

前-后轴 (Anterior-Posterior Axis)：也称为吻-尾轴 (Rostral-Caudal Axis)。Rostral意为“朝向鼻子”，Caudal意为“朝向尾巴”。
背-腹轴 (Dorsal-Ventral Axis)：Dorsal意为“朝向背部”，Ventral意为“朝向腹部”。

对于像狗这样的四足动物，这些轴的方向非常直观：前-后轴水平，背-腹轴垂直。

从四足动物到人类：坐标的延续与变化

上一节我们介绍了适用于四足动物的坐标系，本节中我们来看看人类的情况。人类是直立行走的两足动物，这给坐标描述带来了一些特殊之处。

人类的神经系统（特别是大脑）在进化过程中保留了与四足动物相似的方向。因此，当我们描述大脑时：

前-后轴 依然是从前额到后脑。
背-腹轴 依然是从头顶到底部。

然而，对于人类的身体躯干（非头部）而言，方向发生了变化：

躯干的背-腹轴（背部到腹部）变成了水平方向。
躯干的前-后轴（胸部到背部）变成了垂直方向。

为了保持与比较神经科学术语的一致性，神经科学家在描述人类时，常常在脑海中将人“摆回”四足姿态，像看待大鼠或狗一样来应用前-后和背-腹轴。

引入中线：内侧与外侧

除了前后和背腹方向，左右对称的动物还有另一个重要方向轴。

对于具有左右对称性的生物，我们使用内侧-外侧轴 (Medial-Lateral Axis) 来描述与身体正中面的关系。

内侧 (Medial)：指更靠近身体正中面的位置。
外侧 (Lateral)：指远离身体正中面，朝向身体两侧的位置。

核心划分：中枢与外周神经系统

在深入细节之前，我们需要明确神经系统的两个主要部分。

整个神经系统可分为两大部分：

中枢神经系统 (Central Nervous System, CNS)：包括大脑和脊髓。这是我们课程的重点。
外周神经系统 (Peripheral Nervous System, PNS)：包括从中枢神经系统发出、支配身体其他部分的所有神经。

观察大脑内部：三种标准切面

为了研究三维的大脑结构，我们通常将其切成薄片进行观察。根据不同的切割方向，主要有三种标准切面。

以下是三种常见的大脑解剖切面：

冠状切面 (Coronal Section)：沿前-后轴垂直方向切割，将大脑分为前（额）和后（枕）两部分。想象一下从额头向脑后方向切面包片。
水平切面 (Horizontal Section)：沿背-腹轴水平方向（平行于地面）切割，将大脑分为上（背）和下（腹）两部分。想象一下水平地切掉大脑的顶部。
矢状切面 (Sagittal Section)：沿内侧-外侧轴垂直方向切割，将大脑分为左和右两部分。正中的矢状切面称为正中矢状切面 (Midsagittal Section)，平行于正中面的切面称为旁矢状切面 (Parasagittal Section)。

大脑解剖概览：主要结构与特征

现在我们已经掌握了描述方向的工具，让我们快速浏览一下人类大脑的主要结构。

通过正中矢状切面，我们可以看到大脑的几个主要部分：

脊髓 (Spinal Cord)：位于最下方，向上连接至脑干 (Brainstem)。
脑干 (Brainstem)：连接脊髓与大脑更高阶区域。
小脑 (Cerebellum)：位于大脑后下方，主要负责运动协调与平衡。
大脑皮层 (Cerebral Cortex)：覆盖在脑干和小脑之上的最外层褶皱结构。它是进行高级认知功能（如思考、感知）的主要区域。

人类大脑皮层布满褶皱（沟回），这是因为皮层是一个面积很大的二维细胞层，为了装入颅骨而折叠起来。并非所有哺乳动物的大脑都有褶皱，例如小鼠的大脑就是光滑的。

关于人类大脑特殊性的思考

一个常被提及的观点是，人类额叶皮层（大脑前部）特别发达，这可能是我们拥有高级智慧的原因。然而，当比较不同物种额叶皮层相对于整个大脑的比例时，数据并不支持人类在这方面具有显著优势。因此，人类认知能力的独特性可能源于更复杂的网络连接或其他因素，而不仅仅是某个脑区的大小。

一个惊人的案例：大脑的韧性

神经解剖学有时会带来意想不到的发现，挑战我们对大脑功能的理解。

《柳叶刀》杂志曾报道一个著名案例：一位法国公务员因手臂麻木就医，脑部扫描显示他的侧脑室 (Lateral Ventricles) 因脑积水而异常巨大，几乎挤占了大部分脑实质空间。然而，他的IQ正常，有家庭和工作，生活与常人无异。这个案例惊人地展示了大脑在长期、缓慢的适应性变化中所表现出的强大韧性和功能代偿能力。

总结与核心术语表 🎯

本节课中我们一起学习了描述神经系统解剖位置的核心坐标系和术语。

以下是需要掌握的关键术语总结：

方向轴：
- 前 (Anterior/Rostral) / 后 (Posterior/Caudal)
- 背 (Dorsal) / 腹 (Ventral)
- 内侧 (Medial) / 外侧 (Lateral)
系统划分：
- 中枢神经系统 (Central Nervous System)：脑和脊髓。
- 外周神经系统 (Peripheral Nervous System)：其余所有神经。
大脑切面：
- 冠状切面 (Coronal Section)
- 水平切面 (Horizontal Section)
- 矢状切面 (Sagittal Section)
其他结构：
- 马尾 (Cauda Equina)：脊髓末端分叉成束的神经根，形似马尾。
- 侧脑室 (Lateral Ventricles)：大脑内部的充满脑脊液的腔室。

牢固掌握这些术语是学习系统神经科学、阅读专业文献和理解大脑图谱的基础。现在，我们有了共同的“地图”和“语言”，可以开始探索神经系统功能的奇妙世界了。

014：多电极记录、峰电位排序与栅格图 🧠

在本节课中，我们将学习神经科学中用于“聆听”神经元活动的电生理方法，以及利用现代电子技术操控它们的手段。我们将从历史方法开始，逐步介绍当前用于更快、更大规模、更长时间记录更多细胞的技术。简而言之，现在的技术更强大、更快速了。让我们开始吧。

为什么使用电生理方法？

在上一章节的系列讲座中，我们讨论了电信号是大脑通信的基本单元。我们学习了神经元的被动和主动特性，以及动作电位如何在时间和空间中产生和传播。动作电位是神经元通信的单位，表现为膜电压的大幅偏转。本讲座中讨论的方法正是要利用这种膜电压的大幅变化来记录神经活动。如果你想复习神经元电通信的基础知识，可以参考相关的系列视频。

细胞内记录与细胞外记录

现在，我们回顾记录神经活动的电学方法。这些技术通常分为两大类：细胞内记录和细胞外记录。顾名思义，细胞内记录涉及将电极插入细胞内部，而细胞外记录则不需要刺入细胞体，我们只需靠近细胞来“聆听”其活动。

细胞内记录

你已经接触过细胞内记录。在关于动作电位和霍奇金-赫胥黎的讲座中，我们讨论了乌贼的巨大轴突。霍奇金和赫胥黎正是通过将细胞内电极插入乌贼的巨大轴突，发现了动作电位，并用电压门控钠钾通道解释了其机制。

他们能够这样做，是因为乌贼的巨大轴突非常大，足以容纳一根细金属丝。如今，我们有了更好的技术，不再受限于必须将金属丝插入细胞。接下来我将介绍不同的技术，使我们无需将金属丝穿入细胞就能进行记录。

膜片钳技术

这种方法的工作原理非常巧妙。在神经元的被动特性中，我们有一张细胞图，其内外钠、钾、氯离子浓度不同，净效应是细胞内部相对于外部带负电。我们可以制造一个开口极小的玻璃微管。

我们将玻璃微管内部充满模拟细胞内环境的生理溶液。虽然不完全相同，但我们知道细胞内的离子浓度，因此可以在实验室配制非常相似的溶液。这样，当我们刺破细胞膜时，对细胞的冲击较小。

制作这种玻璃电极非常酷。你取一根已经很细的玻璃管，将其放入一台机器中，在中间部位超高温加热。当玻璃足够热时，迅速拉伸，玻璃不会碎裂，而是被拉得非常非常细，但仍保持中空。然后，在玻璃融合点附近将其折断并仔细抛光，最终得到如图所示的微小吸管尖端。

接着，你将吸管降低到细胞上。这可以在显微镜引导下进行，也可以在看不见细胞的情况下完成。当吸管尖端接触到细胞膜时，施加一些吸力，形成所谓的吉欧封接。吉欧是一个非常大的电阻值，意味着封接非常好。

一旦玻璃吸管与细胞膜形成封接，你就可以进行几种不同的操作。

上图展示了一个细胞，看起来像某种锥体神经元，可以看到树突向上延伸，轴突向下延伸。那个三角形的阴影就是附着在该神经元胞体上的玻璃吸管图像。需要指出的是，这种技术不仅可以在胞体上进行，也可以在树突和轴突上进行，但由于树突和轴突小得多，技术挑战更大，因此通常是在胞体上进行。

一旦形成封接，你有几个选择。第一个选择是停止，进行细胞贴附式记录，因为你的玻璃吸管与细胞膜形成了吉欧封接，你可以在此模式下进行电记录。第二个选择是进行膜片钳，通过切除膜片来实现。形成吉欧封接后，你向上提起吸管（吸管通常连接在一个非常精密的微操纵器上），将那一小块细胞膜从细胞上撕下来。如果你非常幸运且吸管尖端非常小，你或许能分离出单个离子通道。这是一项惊人的技术，曾获得诺贝尔奖，由萨克曼等人开创。他们能够记录通过单个离子通道的离子电流，从而证明这些确实是离子进出细胞的通道。因此，你可以进行膜片钳，并以切除膜片记录模式操作。

另一种选择是，不将那块膜片撕下并与细胞分离，而是打破细胞的那部分。我在研究生阶段被教导的方法是使用口吸管。当然，口吸通常不是好主意，尤其是在化学实验中，但现在也可以通过其他方式实现。无论如何，当你有细胞贴附式记录并形成封接后，施加轻柔的吸力。如果你非常幸运且技术娴熟，你会打破那部分细胞，但吸管仍然附着在细胞上。此时，你就有了全细胞记录。你配制的那个模拟细胞内环境的溶液现在涌入细胞，细胞内部和吸管内部形成了一个连续的空间。这在电学上等同于像霍奇金和赫胥黎那样将金属丝插入乌贼巨大轴突，只不过现在我们使用的是玻璃吸管，通过打破细胞并利用吸管内的溶液来实现电学接入。

仿佛吸管内部就是细胞内部。确保溶液配制正确非常重要，现在你可以进行电记录，因为你已经能够接触到细胞内部。

在膜片钳技术中，有一项非常令人印象深刻的应用。如果你足够幸运，如前所述，你可以分离出单个离子通道，并测量其随机开启和关闭的过程。上图展示了这种记录可能的样子。你可以看到内向电流向下，时间在水平轴上。记录非常嘈杂，因为正如我所说，这是一个离子通道，具有随机性，记录中也有噪声。但你可以看到，这个单离子通道会处于两种不同的状态：关闭状态，以及偶尔随机开启，导致内向电流（在此特定情况下）。这个离子通道可能是某种钠通道，因为我们看到的是内向电流。每次开启的持续时间并不相同，有时短，有时长。现在我们能够测量单个离子通道的电流，这是一项非常酷的技术。

以上就是对细胞内记录的快速概述。其中还有很多内容，但我只想让你了解其概况和术语。进行细胞内记录非常困难，一次只能记录少数几个细胞。我听说过最厉害的是同时进行八个细胞的膜片钳记录，每一项都很困难，同时完成八项更是难上加难。

更具扩展性的方法：细胞外记录

更具扩展性的方法是细胞外记录。这是因为细胞外记录不需要获得细胞内部的电学通路。细胞外记录是通过所谓的尖锐电极完成的。尖锐电极基本上是一把非常微小的“剑”，你可以用它刺入大脑。它通常是一段金属，其杆部是电绝缘的，只有最尖端暴露金属。你可以根据需要制作不同长度的电极，暴露大脑后，将其刺入并降低。由于细胞之间相互通信会产生电信号，如果你的电极足够靠近细胞（就像无线电天线可以接收空气中的无线电波一样），你的细胞外记录电极（因其暴露的金属尖端）就能拾取紧邻细胞的电活动。

我们将展示这看起来是什么样子。最终，细胞外记录在时间上看起来会像下图这样。

这里你看到了大约一秒钟的来自一个示例细胞外电极的记录。你会看到这些大的电压偏转，它们对应于紧邻区域细胞产生的动作电位。这里还有很多其他特征。首先，请注意坐标轴：这里是50微伏。记住，细胞的静息膜电位大约是负60毫伏，而这里我们讨论的是微伏。细胞内记录的动作电位是几十毫伏，但当你进行细胞外记录时，其电压幅度要小一千倍。这是因为你测量的不是细胞内外之间的电位差，而是动作电位在此处产生并在彼处测量到的有效电场，所以它小得多。因此，进行这种细胞外记录需要更好的电子设备、放大器和信号处理技术，以便清晰地看到单个动作电位。这是一套与细胞内记录不同的挑战。

你从中获得的好处是，现在可以同时访问多个神经元。你可以“聆听”金属尖端附近区域的神经元活动，而不仅仅是单个你获得了细胞内通路的细胞。你失去的是，你看不到任何亚阈值电位波动。在细胞内记录中，你实际上可以看到单个通道的开启和关闭，即使细胞完全不发放动作电位，你也能看到我们在上一讲突触传递中讨论的突触后电位（EPSP和IPSP）。这些只有在细胞内记录技术中才能访问，在细胞外记录技术中无法看到，因为它们太小了，无法以这种方式拾取。

作为交换，你可以拾取不止一个细胞的动作电位，而是多个细胞的动作电位。在这个例子中，我们可以看到我们从这个电极拾取了大约三个不同的细胞。你可以看出它们不同，因为它们有略微不同的形状。如果你放大看中间这个迹线，水平轴是500毫秒，大约是这么长，所以这是半秒钟的记录。如果你大幅放大每一个尖峰信号，你会看到有些尖峰更大（这里是最大的），有些更小，我们还有第三个形状居中的尖峰，它们有略微不同的形状。

我所说的“形状”是指，我看到这个尖峰上升、下降，然后非常迅速地再次上升；而那个尖峰上升、下降，但再次上升时更缓慢。动作电位被电极尖端拾取时，在幅度和形状上的这些细微差异，使我们能够从同一电极中分离和区分不同细胞发出的尖峰。这个过程称为峰电位排序，它本身就是一个复杂的领域，但这就是其基本概念：我们观察电极拾取到的不同尖峰的形状。

需要明确的是，我们讨论过动作电位具有完全相同的可重现形状，这是对的。不同细胞的动作电位看起来不同，是因为它们在空间上相对于电极的位置不同。所以，如果是同一个细胞，你稍微移动一下电极，也许只移动零点几毫米，该细胞动作电位的形状也会改变。因此，细胞外记录中动作电位的形状是动作电位本身以及该细胞相对于电极位置的直接函数。这也意味着它容易受到不同运动伪迹的影响。如果动物稍微晃动一下，或者你的整个装置稍微震动一下，电极相对于细胞的位置就会移动，你可能会丢失细胞，或者同一个细胞的形状发生变化，导致你无法再识别它。这些是在考虑细胞外记录时需要思考的更高级别的问题。

但你获得的好处再次是能够同时看到多个细胞。如果你仔细观察，你会看到这三个细胞一起发放动作电位，但时间略有不同，正如这个电极所观察到的那样。

在课程的剩余部分，我们会经常讨论动作电位。我想在这里明确一下术语：我将交替使用“动作电位”和“峰电位”这两个词。它们被称为“峰电位”，是因为在细胞外记录中它们看起来确实像尖峰。每个发放动作电位或峰电位的神经元被称为“发放”，所以“细胞发放”或“细胞的发放率”都意味着相同的事情。我将在细胞外记录的背景下交替使用这些词语。

细胞外记录的应用实例

这项技术曾被休伯尔和维泽尔用来做出一个非常酷的观察：猫视觉皮层V1区的单个神经元表现出方向选择性。这是一项非常伟大的技术，因为它使他们能够专注于猫大脑后部枕叶视觉皮层中的单个细胞。他们将电极插入那里，在屏幕上向猫展示各种东西，以观察细胞的反应，因为他们试图弄清楚大脑的这个部分到底有什么功能。

我听过一个故事（不确定是否完全准确，但精神属实），版本如下：休伯尔和维泽尔正在进行尖锐电极记录，他们有一只猫在实验室，电极在猫的V1区。他们试图弄清楚这些神经元到底做什么，但细胞只是随机发放，他们感到非常沮丧。他们展示了许多图片，尝试了各种方法，但似乎没什么效果，细胞就是不规律地发放。他们无法使其规律发放，也搞不清楚原因。在某个时刻，其中一人非常沮丧，走到屏幕前，挥舞着手臂，心想“我不管发生什么了”，结果细胞发放了。原来，细胞不是对单个图片做出反应，而是对运动敏感。当他们在猫眼前以特定方向移动手臂时，导致细胞大量发放。这真是一个可爱的故事，它启发他们设计了一套完全不同的刺激，与运动方向有关，而不是物体本身。他们是对的。

他们在这篇经典论文中展示，猫视觉皮层中的这个特定细胞对这里的条件D反应最强烈，即一个向上移动的条形。但在完全相同的角度向下移动时，几乎完全没有反应。他们系统地测试了不同方向的条形。如果你将条形稍微倾斜并向上移动，它引起的尖峰减少；进一步倾斜，尖峰更少；到某个点，细胞不再关心，完全不发放。如果你向另一个方向旋转，情况类似：旋转一点，会发放一些但更少；继续旋转，最终完全停止发放。它是方向选择性的，而不仅仅是朝向选择性，因为如果你以任何这些朝向向下移动条形，细胞几乎完全不在乎。

这是细胞外电极最早、最酷的应用之一，人们一次研究一个细胞。事实证明，猫视觉皮层中细胞关心条形朝向和定向运动这种一般性组织，并非在所有哺乳动物视觉系统中都存在。例如，包括大鼠在内的所有啮齿动物都没有朝向柱。它们V1区的每个细胞都有朝向偏好，但它们是混合在一起的。而在灵长类动物和食肉目动物中，则有这种非常酷的模式：相邻细胞具有相邻的方向选择性。如果一个细胞对这个方向的运动敏感，那么向左移动，相邻细胞将对非常接近的方向敏感；向右移动，则会有对相反方向敏感的细胞，就像风车的一部分。

研究这种现象的方法如右图所示。每个图都是各自动物（雪貂、婴猴和树鼩）视觉皮层的一个切面。你可以看到，当相邻细胞代表空间中相邻的相位和朝向时，会形成这些美丽的风车图案。许多其他动物（如啮齿类动物）则不是这样。

栅格图

关于这些细胞外记录，还有一件事你会在接下来关于感觉和行动的章节中看到，那就是很多信息会以所谓的峰电位栅格图的形式呈现。我们使用栅格图，是因为这是将信息总结和压缩成更易消化形式的另一种方式，因为我们不能总是查看这些随时间变化的记录，数据量太大了。

正如我告诉你的，你可以进行峰电位排序，找出单个神经元的发放时间。在神经科学研究论文和教科书中，常见的做法是展示重复试验的结果。你可以看到同一神经元或不同神经元的发放活动对齐排列，你所看到的只是在每次发放时的一个小垂直刻度标记。我忽略其他一切，所以我不再看电压随时间的变化，而是进行峰电位排序，然后在细胞每次发放时放一个微小的刻度标记，并按时间对齐。

这可以是多个神经元同时发放的情况（就像这里看到的10个、100个兴奋性神经元，它们在150毫秒左右发放，但在时间上有些变异性），也可以是一个细胞对相同重复刺激的反应。例如，在猫的例子中，我们有一个细胞发放一次。我们可以做的是，多次展示相同的定向条形运动，并将其对齐到运动开始的时间。你可以看到细胞会对运动开始做出反应。我们有一个相对于这个运动开始的偏移，通过栅格图可以看到。

我们还可以通过对不同试验进行平均来总结栅格图。我们基本上将所有空间信息压缩，最终得到的不是时间上的小刻度标记，而是一条平滑变化的曲线，即平均发放率。所以你会看到，发放率通常在时间上平均并稍微平滑，它可以在时间上平滑，也可以跨试验平滑，或者通常是两者的混合。这是将电压随时间变化的所有信息压缩成可消化、可解释形式的另一种方式，用以说明该特定细胞正在做什么。

多电极阵列

以上都是关于单个电极的，这已经很酷了。但使用单个电极可能会遇到麻烦，因为有时细胞彼此非常接近，你无法真正区分它们。最简单的解决方案是增加更多电极。如果你有一个阵列（有时是捆绑在一起）的多个电极，你就能获得区分更多神经元的能力。

其示意图如下。这被称为四极管。就像尖锐电极一样，它由电绝缘的金属丝制成，外部绝缘，只有一处边缘暴露金属。但我不只插入一根，而是将四根不同的金属丝扭在一起形成一个四极管束，然后同时将它们降低。其示意图如下：因为四极管的导电尖端非常接近，它们将拥有相同的邻居，即相同的邻近细胞。但根据每个电极相对于每个细胞的确切位置，不同细胞的动作电位（尖峰）将具有略微不同的幅度。

如上图所示，这里是我的四电极束（四极管）。有两个细胞在发放：蓝色的和黄色的。蓝色细胞最接近电极1，黄色细胞最接近电极4。因此，如果我们同时观察所有四个通道，我们会发现四个电极能够相当容易地区分两个不同的细胞，即使在通道2上它们看起来非常相似。在通道1上，蓝色细胞的信号非常大，而黄色细胞的信号不大；在通道4上，黄色细胞的信号非常大，而蓝色细胞的信号不大。因此，通过拥有阵列或捆绑的多个电极，并将它们插入大脑同时记录，我们获得了更准确区分邻近细胞的能力。

四极管是一种方式，另一种方式是所谓的犹他阵列，它像一个小小的钉床，是一个10x10的电极阵列。四极管在动物神经科学中常用，但对于需要深入几毫米的深层结构效果不佳。如果你需要进入像灵长类大脑那样深的地方（许多厘米），四极管往往无法胜任。犹他阵列最常用于人类大脑记录，因为它们实际上已获FDA批准用于人类临床环境。但概念是相同的：任何时候你拥有阵列或捆绑在一起的多个电极，你就能记录更多神经元，并能够区分其中的不同尖峰。

多电极记录的应用：脑机接口

使用这些犹他阵列，我们将在后面有一整节关于脑机接口的讲座。我想在这里给你一个预览。这些犹他阵列非常棒，原因之一是，通过读取所有这些电极和神经元的活动，你实际上可以使用它们构建一个计算机解码器，然后驱动某种机器人设备或计算机设备的运动，例如屏幕上的光标。

这里有一个匹兹堡大学完成的例子，他们展示了直接通过大脑控制机械臂。故事是这样的：Jan患有四肢瘫痪。在这次临床实验之前，她因患有神经退行性疾病已失去四肢功能约十年，无法为自己做太多事情。你可以看到她头顶上有两个灰色盒子，每个都连接着一个犹他阵列。所以她有两个阵列，植入在她头顶靠近运动和感觉运动皮层的位置。这样可以从她的大脑中读取信息。这些信息被输入计算机，计算机解码出她的运动意图（我们将在后面的脑机接口讲座中讨论如何实现）。在这里，她正用她的思想操作机械臂，并给自己喂巧克力。这是她十年来第一次这样做，她看起来非常开心。

给自己喂巧克力已经很酷了，但他们还和她一起做了更多事情，其中之一是训练她用思维操作飞行模拟器。这有点类似，因为你可以用操纵杆操作飞行模拟器，但她无法使用手臂，所以她将使用大脑细胞的电活动，通过解码算法直接读取。这是使用细胞外电极进行脑机接口的一个很酷的演示。

最新技术：神经像素探针

但这在某种程度上仍然是旧技术，因为在2023年，最先进的技术是所谓的神经像素探针。神经像素探针将多电极阵列或捆绑的想法推向了极致。我告诉过你四极管是四个电极的捆绑，而这是一个神经像素探针。你可能不知道你在看什么，你可能现在正看着探针的这个部分，以为那就是神经像素探针，但其实不是。那是探针连接到计算机头戴式放大器的一部分。神经像素探针是这里的这个小东西，它比人的头发还细，非常微小。它拥有数千个记录位点，不是四个、五个、六个、十个或几百个，而是数千个。这是一项绝对的技术壮举。它使用与我们制造微芯片技术相同的技术进行精密制造。这是用于打印手机和电脑中电路的同一种技术。现在，这项技术被开发用来打印非常非常小的“剑”，上面有大量电极位点，以便我们可以将它们刺入大脑。

你从中获得的是测量不止几个细胞的能力。在我读研究生的时候，如果一天能记录到10个细胞，那就是美好的一天。现在，如果你使用版本2.0（神经像素2.0，甚至更好），一次好的记录获得数千甚至上万个细胞并不罕见。想一想这一点，这令人震惊。这项借鉴微电子制造的技术，使我们聆听大脑神经元的能力提高了三个数量级。从休伯尔和维泽尔一次研究一个细胞的时代，到我读研究生时一次做两个、十个、二十个细胞的实验，到现在常规基础上一次记录数千个细胞。

这既是好消息也是坏消息。好消息是我们可以聆听比以前多得多的细胞。这带来了两个挑战：首先，我们如何处理所有这些数据？我们谈论的是太字节级别的数据从大脑中持续流出，这确实考验我们存储、处理、分析和建模数据集的能力。这是我们系统神经科学界乐于接受的一个挑战。其次，这也引发了一个非常有趣的思考实验：数千个细胞虽然比两个多很多，但与身体中所有不同的神经元相比仍然很少。我们仍然只聆听了其中可能1%的神经元（我在这里取整，乐观估计）。所以，这相当于试图弄清楚你在看什么，就像看电视或Netflix电影，但只有1%的像素在工作，99%是空白的，你根本不知道发生了什么。这就是我们目前面临的挑战。比一个像素好多了，现在是1%的像素，但相对于整体情况来说，仍然是一个相对不完整的画面。

更进一步思考，如果我们能神奇地测量到每一个神经元呢？我不知道如何做到，但假设我们可以。想想未来技术，我们实际上可以测量小鼠大脑中的每一个神经元。假设我明天给你一个存有这些数据的大硬盘。你会用它做什么？这是一个不可能完成的实验，但即使我们能做，任何分析这类神经数据的人都会完全困惑，不知道如何从存有一小时（假设）内每个神经元活动以及小鼠在那段时间内所见、所闻、所做的一切的硬盘中获得洞见。我们仍然不知道如何处理它，这仍然是一个挑战。对于那些热爱大数据的听众来说，这也是大数据的一个挑战。

电刺激：记录的逆过程

好的，我们可以使用细胞外和细胞内电极测量电活动。一个非常酷的事实是，你也可以进行逆过程。除了仅仅用电极记录，我们还可以通过这些细胞外电极传递电流来刺激大脑。这样，我们不是被动地“聆听”神经元在说什么，而是可以主动“开启”它们。

这非常酷，因为同样的电极通常可以记录和刺激，但不能同时进行。通常我们可以先记录一会儿，然后关闭记录进行刺激。刺激通常会产生巨大的刺激伪迹，所以在几毫秒内无法记录，之后才能恢复。你不能同时进行，但你可以在相同的电极上交替进行，这真的很酷。因此，通过植入人类、灵长类、小鼠、大鼠等体内的这些犹他阵列和其他类型的阵列，我们可以在实时“聆听”大脑神经活动的同时，刺激和操控它。

这些植入物也可以是慢性的，因此可以进行持续刺激。这就是深部脑刺激中正在发生的事情。这是一种临床上非常有用的程序，例如用于治疗帕金森病，这将是后面单独一讲的主题。但我想在这里提及这项技术，因为它与我们正在讨论的细胞外记录技术完全相同，只是探针形状略有不同，材料也略有不同，因为它针对的是在大脑中停留很长时间（比如数年）而优化，而不是实验室实验中可能持续几小时、几天或几周的情况。我们谈论的是应该植入人脑并持续多年的电极。

脉冲发生器非常酷，因为它们基本上使用与起搏器相同的电池技术。电极和探针进入大脑的刺激部位，你可以打开和关闭它。刺激对帕金森病和其他类型的特发性震颤等非常有效。脉冲发生器带电池，作为一种植入设备放置在胸部，它可以感应充电。我见过这些现代设备，它们可以感应充电，就像你可以把手机放在感应充电器上一样。你可以每天晚上坐在沙发上时，将充电器放在胸前为脉冲发生器充电，也可以通过手机蓝牙等方式重新编程脉冲发生器。这些深部脑刺激器等超级酷，并且在治疗各种神经系统疾病方面非常成功。

缺点是刺激是非特异性的。想想这意味着什么。你有电极，你的深部脑刺激电极就像一个小钉床，无论它是什么，你把它插入大脑的某个部位，你尽力击中大脑的正确部分，假设你成功了。即使你成功了，大脑的这些部分包含许多不同类型的神经元。简单来说，假设有兴奋性神经元和抑制性神经元。兴奋性和抑制性神经元对它们的突触后伙伴有相反的作用，但它们都发放动作电位。当你通过电极传递电流刺激它们时，两者都会被刺激。这是非特异性的。所以，我们可以驱动大脑那个大致体积内的细胞，但我们无法精确指定我们正在驱动的是哪个细胞群体，甚至无法精确指定我们刺激的是那个大脑体积，因为有时你会有来自大脑其他部分、只是路过的神经纤维（轴突），你也可以兴奋那些轴突。因此，刺激目标有点像是试错。在治疗帕金森病的深部脑刺激案例中，经验观察是它有效，而且效果很好，但确切的机制是什么，我们实际上在刺激哪个细胞群体，以及为什么有效，目前还不太清楚。就像神经科学和神经病学中的许多其他事情一样，我们很高兴它有效，但理解它为什么有效也非常重要，因为这将告诉我们为什么有时它会失败，为什么对某些个体会失败。而且，作为理解神经科学的工具，我们希望能够刺激大脑的不同部分，并弄清楚那部分大脑在做什么。因此，在刺激实验中，我们可能希望了解刺激的体积特异性以及我们正在刺激的不同细胞类型的特异性。

关于Neuralink的说明

我已经告诉你很多关于这些细胞外记录（包括记录和刺激）的内容。需要澄清的是，你可能听说过埃隆·马斯克的新初创公司Neuralink，他们经常出现在新闻中。你可能想知道，他们做的与我告诉你的神经科学家过去几十年一直在做的事情有什么不同。简短的回答是：概念上没太多不同。他们正在做我告诉你的神经科学家和神经工程师几十年来一直在做的事情：构建细胞外电极，将其植入动物体内（他们主要用猴子、猪，也有一些人类——这以前也做过），从大量电极记录（这以前也做过），以及刺激（这也做过）。每一项技术单独来看，概念上都不是特别新。

然而，他们所做的事情是以一种非常好的、快速且可扩展的方式，解决了许多与扩展和工程相关的挑战。如果你想了解更多，关于Neuralink在做什么或不做什么，还有很多可以挖掘。他们肯定很炫目，做了很多炫酷的事情。在某种程度上，作为神经工程领域的一员，我感到很高兴他们在做这件事，因为任何时候初创公司的资金和资源被投入到解决与你的科学问题相关的工程问题上，问题就会解决得更快。在某种程度上，我希望我们所有人都能从这项技术中受益。但我想明确的是，就他们解决的问题而言，如果你听马斯克谈论，他似乎在解决前所未有的全新问题，但概念上，他们是在制造神经科学家和神经工程师已经开发了相当长时间的技术的更好版本。

所以，我认为我的同事们有时对此感情复杂，有时一天持批评态度，另一天又持乐观态度。但Neuralink背后的技术与我在本讲座前面部分谈到的关于细胞外记录和刺激的技术是相同的。

总结

本节课我们一起学习了神经科学中电生理方法的关键概念，包括记录和操控。

我们讨论了电极和电子技术是测量神经元电信号的关键技术。神经元是电活动的，因此我们可以使用电极和电子技术来“聆听”它们。

我们介绍了细胞内技术，如膜片钳，它非常酷，因为你可以分离单个通道和细胞，监听它们的开启和关闭。能够看到如此微小的事物在活动，总是令人兴奋。

我们也探讨了细胞外电极，它们通过拾取邻近活动神经元的电信号来“聆听”。你获得的交换好处是，现在可以同时处理多个细胞。膜片钳一次只能做一个细胞，需要单独的玻璃吸管才能做多个。而每个细胞外电极可以潜在地拾取多个细胞，如果你有更多细胞外电极（4个、8个、1000个），你可以在动物同时进行所有正常活动（看电影、奔跑、听东西、彼此互动）时，记录数千个神经元。这些正是神经科学当下最热门的实验类型。

使用相同的电极，通常还可以进行逆操作：不是仅仅“聆听”，而是通过它们传递电流（通过相邻电极，或通过一个电极并以其他地方为地，比如有时在后颈放置一个头皮电极）。如果你通过这些电极传递电流，你可以电刺激附近的神经元，并在实验上激活它们。这可以用于实验目的，也可以用于临床治疗目的，这将是未来一讲的主题。

这些就是关键概念。接下来，我们将讨论测量大脑的光学方法。

016：神经科学无创测量方法 🧠

在本节课中，我们将学习如何在不进行侵入性操作的情况下测量神经活动。我们将重点介绍三种主要技术：功能磁共振成像、脑磁图和脑电图，并探讨它们各自的原理、优势与局限。

在之前的几节课中，我们详细讨论了多种非常酷的侵入性技术来测量神经活动。这些技术包括打开颅骨、植入电极、在显微镜下观察转基因动物，以及使用毒素来操控神经元活动。这些方法对于在实验室环境下研究动物非常有效。

然而，对于人类而言，在绝大多数情况下进行这类侵入性实验是不可行的。幸运的是，一些实验可以借助临床治疗的机会在人类身上进行，例如我们之前讨论过的植入脑机接口电极的案例。但当没有临床需求进行脑部手术等超级侵入性操作时，我们就需要一套完全无创的技术来研究人类和其他非人类物种。

功能磁共振成像 🧲

那么，我们能做什么呢？一种非常常用的酷炫技术叫做磁共振成像，特别是功能磁共振成像。

其基本原理是：大脑通过电信号进行通信，而电与磁是相互关联的。任何电活动都会引起磁场的变化。因此，一个足够大、足够强的磁体实际上可以探测到电活动。这就是为什么可以用磁体来成像大脑活动的根本物理直觉。

磁共振成像仪通常是一个又长又大的机器。参与者需要整个人躺进去，置身于一个被巨大磁体包围的腔室内。这个巨型磁体会产生巨大噪音。这不仅是神经科学的工具，也是医院中常见的临床诊断工具。同样的磁体有时可以在非工作时间（例如夜间）被用于神经科学研究。

一个有趣的知识点：对于了解化学和物理化学的人来说，MRI 本质上与 NMR（核磁共振）光谱仪是相同的技术。化学家用 NMR 来成像小分子的光谱。主要区别在于，NMR 机器的磁体通常是垂直的，因为你只需要把装有化学品的试管放进去。而人类不喜欢被垂直塞进腔室，所以我们把它横过来放。改名（从 NMR 到 MRI）的原因是他们不希望机器名称里出现“核”这个字，以免引起人们不必要的联想。

血氧水平依赖效应

功能磁共振成像使用相同的机器和磁体，但观测的是另一种现象，即 BOLD 效应（血氧水平依赖效应）。

其基本观察是：当神经元活跃、大量放电时，它们会消耗更多氧气。这意味着为大脑该部分供血的血管必须输送更多氧气，而携带氧气的血红蛋白分子会被更快地消耗掉氧气。

事实证明，在适当条件下，含氧血红蛋白与脱氧血红蛋白在磁共振成像下的表现不同。通过一个巧妙的技巧，磁体能够分辨大脑中哪些区域含有相对较多或较少的含氧血红蛋白。这就是功能磁共振成像能够工作的原因。

这非常酷，因为它完全无创。人类可以进入这个管道，其与行为相关的神经活动可以被三维成像，甚至包括深层结构，而不会产生任何侵入性伤害或不良后遗症。当然，有些人有幽闭恐惧症，无法进入磁体，而且机器噪音也很大。

功能磁共振成像的局限

然而，这种方法也存在局限。由于信号传递过程复杂且经过多重代理（从细胞内到细胞外，穿过脑脊液、脑膜、颅骨、头发、头皮，再到外部的磁体），最终探测到的信号极其微弱。因此，功能磁共振成像需要进行大量的信号平均处理。

此外，神经活动如何精确映射到血氧水平上仍存在大量争议。更多的 BOLD 信号是否意味着更多神经元在放电？答案尚不明确。

另一个权衡是它的时间分辨率相对较慢。我们知道动作电位大约需要 1 毫秒，这非常快。基于分子特性的卷积滤波，GCaMP 成像已经比这慢了。而功能磁共振成像比 GCaMP 还要慢得多。从血氧信号上升到在扫描仪中实际观察到，大约有 5 秒的延迟，其时间分辨率大约为 1 秒。这意味着任何快于 1 秒的变化都无法被分辨。虽然技术正在进步，出现了更快、分辨率更高的扫描方法，但与神经元固有的毫秒级活动相比，仍有数量级的差距。

最后一个明显的限制是，参与者必须躺在一个嘈杂的管道里。这限制了我们可以研究的任务类型。我们可以研究观看电影（很多人这样做），可以给参与者戴上耳机研究视听整合等。参与者必须保持相当静止，头部不能移动。因此，显然无法用功能磁共振成像来研究行走和平衡等行为，也无法研究需要参与者与另一个人面对面互动、能看到对方的社交互动。虽然有人做过实验，让参与者各自在管道里通过屏幕进行虚拟会议，但这与实际在同一个房间交谈、对视的互动仍有不同。

关于功能磁共振成像的趣闻

功能磁共振成像的一个弱点是，只有人类能被要求安静地躺在管道里。尽管有针对小动物和其他物种设计的磁体，但很难让它们在这个奇怪且嘈杂的管道里保持静止不挣扎。不过，有人尝试训练狗保持静止来研究狗的神经科学，这非常可爱。

另一个我特别喜欢的故事是关于 2012 年搞笑诺贝尔奖的。在这个实验中，一群功能磁共振成像研究人员决定对一条死鲑鱼进行实验。他们将死鲑鱼放入磁体，并向它展示人类面孔的图片，询问图片中的人是快乐还是悲伤。当然，鲑鱼没有反应。然而，当他们事后运行分析工具时，发现死鲑鱼大脑中有些体素在统计上显著，似乎“代表”了图片中人物的情绪状态。他们当然知道这很荒谬，并撰写了一篇讽刺性的论文发表。这个实验的关键点在于，他们使用的软件版本没有正确进行“多重比较校正”。这是一个统计学术语，意思是当你在大脑所有体素中进行大量独立测试时，纯粹偶然发现“显著”结果的概率并不低。这篇论文以一种有趣的方式提醒我们，在这个领域（和其他许多领域一样），必须非常谨慎地选择数据分析方法。

脑磁图与脑电图 ⚡

接下来，我将指出另外几种相关的无创测量神经活动的技术。最常见的是脑磁图和脑电图。

脑磁图

脑磁图与功能磁共振成像相似，本质上也是一种通过磁信号测量神经活动的方法。不同之处在于，它的设备更小巧，参与者可以坐着进行，不需要进入巨大的磁体管道，噪音也小得多。因此，可以对婴儿进行脑磁图研究，因为你可以让他们坐在那里，而无法让他们安静地躺在功能磁共振成像仪里。

其优势与功能磁共振成像类似：无创、能检测与行为相关的活动，并且具有相当好的时间分辨率。因为它直接测量磁活动，而不是血氧信号，所以能检测到快得多的变化。

其局限也如你所料：信号非常微弱，因此可能相当嘈杂。并且，由于是在外部测量磁场，信号难以穿透到大脑内部，因此探测深层三维结构较为困难。在空间分辨率上，大脑外部优于内部。

脑电图

脑电图非常相似，不同之处在于它不是使用磁体，而是将电极直接放置在个体的头皮上。你会看到像这样的图片，电极阵列通常带有某种导电凝胶，粘在人的头皮表面。

这种技术的权衡在于：它超级便宜，是迄今为止最便宜的无创测量神经活动的方式，并且相对更便携。因为每个电极都很小，你只需要处理好电线。因此，与脑磁图和功能磁共振成像不同，用脑电图研究正在跑步机上行进或保持平衡的人是可能的，而这对于脑磁图或功能磁共振成像来说是完全不可能的。当然，参与者不能进行非常剧烈快速的运动（比如戴着脑电图设备进行橄榄球撞击），因为运动伪迹会太大，但它的便携性远胜于脑磁图或功能磁共振成像。

技术发展与未来挑战 🚀

这里再次展示了我几节课前介绍过的一张图，用以说明我为什么花这么多时间讨论技术和观察大脑激活的不同方式。

在这张图中，纵轴是对数坐标下不同的空间尺度，从突触水平一直到整个大脑。横轴是不同的时间尺度，从毫秒到数天、数月乃至数年。

在这篇由 Terry Sejnowski 及其同事（我想是 Pat Churchland 和 Tony Movshon）撰写的综述论文中，他们以这样一句话结尾，我非常喜欢：

“我们需要培养新一代受过计算训练的研究人员，他们了解数据的丰富性，能够借鉴来自许多实验室的知识，有勇气做出明智的推断（因为并非所有事情都同等重要），并富有想象力，能够产生有趣的、可检验的大规模想法。”

我认为这是对科学界，不仅是对我们这些已经在从事神经科学研究的人，也是对我们如何培养下一代精通计算神经科学和生物学的学者的一个号召。

这次对各种技术，特别是它们在过去的几十年里如何变得更好，以及这种进步如何正在加速的旋风式介绍，我认为真正凸显了这里阐述的观点：我们所有人都需要能够以不同的方式思考，因为分析单个神经元与分析一万个神经元所需的数学和计算技能组合是截然不同的，这完全是不同的挑战，而我们都需要能够应对它。

总结 📝

本节课中，我们一起学习了主要用于人类（也可用于其他动物）的无创记录技术。它们不需要脑部手术，这非常好。普遍的权衡是，它们的特异性较低，分辨率也较差。

以下是三种主要技术的总结：

功能磁共振成像：利用 BOLD 效应（血氧水平依赖效应）来推断选定脑区的活动。优点是可以探测到大脑深层结构，但缺点是时间分辨率较差。
脑磁图：具有更好的时间分辨率，但信号微弱，且探测大脑深层结构的能力有限。
脑电图：具有非常好的时间分辨率，是这三种技术中最便宜、最便携的。但权衡在于它的信号质量最差，通常需要重复多次试验并进行平均才能从噪声中提取信号，并且也像其他技术一样容易受到电噪声和运动伪迹的影响。

我选择重点介绍这三种技术，但实际上还有其他一些非常酷的新兴无创记录技术，例如红外成像技术和利用超声波推断神经活动的技术。目前有很多富有创意的解决方案正在被提出、测试和积极开发中。因此，我认为在无创记录方法的应用，特别是在人类身上，无论是临床还是非临床（例如健康人群研究）的应用方面，都有很大的创新空间。能够研究更大规模的非临床人群是非常酷的，这也推动着我们不断突破数据分析的边界，以克服数据固有的噪声挑战，更深入地推断大脑内部的活动，并以更多富有创意的方式加以利用。

017：视觉感知 - 视网膜与光感受器

在本节课中，我们将要学习视觉感知的神经生物学基础，特别是视觉系统的起点——视网膜。我们将探讨光如何被检测，以及视网膜中的光感受器如何将光子转化为神经信号。

视觉系统概览

上一节我们介绍了视觉感知的主题，本节中我们来看看整个视觉系统的宏观结构。视觉信息始于眼球，通过视神经传递到大脑。

你的眼球通过视神经连接到神经系统的其余部分。视神经在视交叉处交叉，使得左侧视野的信息传递到右脑，右侧视野的信息传递到左脑。下图展示了这一通路：

信息从视网膜出发，经过丘脑的外侧膝状体，最终到达位于枕叶的初级视觉皮层。我们将用以下简化流程图来概括这一信息处理路径：

视网膜 -> 外侧膝状体 -> 初级视觉皮层 -> 高级视觉皮层

需要指出的是，这个简化模型忽略了大量的反馈连接，例如从皮层回到丘脑的投射，这些反馈回路是神经系统信息处理的普遍特征。

光的本质

在深入视网膜之前，我们需要了解光是什么。光是一种电磁辐射，具有不同的波长。

人类可见的光谱范围非常狭窄，波长大约在 380 到 715 纳米 之间。波长与频率成反比，与光子能量成正比。公式表示为：

能量 (E) = 普朗克常数 (h) × 频率 (ν)

因此，短波长（高频率）的光子携带更高的能量，这是我们将其转化为电信号的关键。

视网膜的结构与功能

现在，让我们聚焦于视觉的起点——视网膜。视网膜是位于眼球后部的一层神经组织，负责检测光线。

眼球的结构常被比作相机：瞳孔是光圈，晶状体负责对焦，而视网膜则相当于感光元件。然而，人眼的性能远超任何相机。

以下是视网膜的横截面示意图，显示了光线穿过各层细胞到达位于最底层的感光细胞的过程：

视网膜包含多种细胞，但主要可分为三大类：

光感受器细胞：负责检测光子。
双极细胞：接收光感受器的信号并进行初步处理。
神经节细胞：整合信息并将其通过视神经发送到大脑。

值得注意的是，只有神经节细胞的轴突会离开眼球，形成视神经。由于这些轴突需要从光感受器层前方穿过并汇集成束，它们在视网膜上形成了一个没有感光细胞的区域，即盲点。

光感受器：视杆细胞与视锥细胞

人类有两种主要的光感受器：视杆细胞和视锥细胞。

以下是它们的关键区别：

视杆细胞：对光极度敏感，能在昏暗光线下工作，但不参与色觉，反应速度快。
视锥细胞：需要较强的光线才能激活，负责色觉和高视觉锐度，反应速度较慢。

在明亮环境下，我们主要依赖视锥细胞；在昏暗环境下，则切换到视杆细胞主导的视觉。视锥细胞高度集中在视网膜中央的中央凹区域，这是产生高清晰度视觉的关键。而视杆细胞则主要分布在视网膜周边。

光转导的分子机制：视紫红质

光感受器如何将光能转化为电信号？核心是一种叫做视紫红质的蛋白质。

视紫红质是一种G蛋白偶联受体。它包含一个吸光分子——视黄醛。在黑暗中，视黄醛呈 11-顺式 构型。当光子击中时，其能量被视黄醛吸收，导致其构型转变为全反式。

11-顺式视黄醛 + 光子 -> 全反式视黄醛

这一构型变化会触发视紫红质蛋白自身的构象改变，从而启动细胞内的信号级联反应。

有趣的是，视黄醛由食物中的β-胡萝卜素代谢而来，这就是“胡萝卜对眼睛好”说法的来源。但对于饮食均衡的人来说，额外摄入并不会提升视力。

光感受器的电信号特性

光感受器的信号产生方式与典型的神经元不同。

在黑暗中，光感受器细胞膜上的某些离子通道保持开放，使其处于相对去极化状态（静息电位约 -30 mV）。当光信号被检测到时，级联反应的结果是关闭这些离子通道，导致细胞超极化。

光照 -> 离子通道关闭 -> 细胞内正离子减少 -> 膜电位变得更负（超极化）

因此，光感受器通过超极化的程度来编码光线的强度，它们不产生动作电位，只有分级电位。这种超极化会减少神经递质谷氨酸的释放，从而将信号传递给下一级的双极细胞。

视觉的动态范围与暗适应

人眼能够适应极其宽广的光照范围，从正午阳光到星光，跨越约 8 个数量级。

这种卓越的适应性通过四种机制实现：

瞳孔调节：在暗光下放大，增加进光量（约10倍调节）。
感光细胞切换：从视锥细胞切换到更敏感的视杆细胞（约100倍调节）。
光色素调节：在视网膜水平调整感光色素的浓度（约10倍调节）。
神经适应性：神经系统对信号增益的整体调整。

完全的暗适应大约需要 30 分钟，这是因为视杆细胞需要时间重新合成足量的视紫红质。一个实用技巧是：在极暗环境下想看清某个物体，不要直视它（因为中央凹视杆细胞少），而是稍微看向它的旁边，利用视杆细胞密度最高的区域。

动物视觉的多样性

人类的视觉系统只是众多解决方案之一。自然界存在丰富的视觉系统变体：

章鱼：视网膜结构是“正”的，光感受器在最外层，因此没有盲点。
昆虫：拥有复眼，由许多独立的小眼面组成。
扇贝：拥有数百个带晶状体的简单眼睛。
螳螂虾：能感知人类看不见的偏振光，并拥有更丰富的色觉。

这些多样性反映了不同生物为适应其特定生态位而演化出的独特解决方案。

本节课中我们一起学习了视觉感知的起点。我们了解了视觉信息从眼球经视神经到大脑的通路，重点探讨了视网膜的结构。我们认识到视网膜包含视杆和视锥两种光感受器，它们通过视紫红质分子将光子转化为电信号。关键点在于，光感受器通过超极化来响应光线，且人眼能通过多种机制适应巨大的光照变化。最后，我们看到了动物界视觉系统的多样性，意识到人类的视觉方式并非唯一。在下一讲中，我们将深入探讨颜色视觉和视网膜内更复杂的信号处理过程。

018：色觉 - 视网膜视杆细胞与视锥细胞 👁️

在本节课中，我们将要学习色觉的神经生物学基础。我们将探讨视网膜中的视杆细胞和视锥细胞如何工作，特别是视锥细胞如何让我们感知颜色，以及我们的大脑如何整合这些信息来构建多彩的视觉世界。

上一讲我们主要讨论了视网膜中光感受器的神经生物学基础，特别是这些光感受器细胞如何使用视紫红质——一种G蛋白偶联受体——以及视黄醛分子。我们解释了视黄醛分子在响应光子时，如何从顺式构象转变为反式构象，从而将光子转化为视觉系统中的分级电信号。我们主要讨论了吸收任何光子，但并未深入探讨我们如何拥有色觉，以及我们如何实际分辨不同类型的光子，并利用这种能力来感知不同事物具有不同颜色。这正是本讲的主题。

我们讨论过两种不同类型的光感受器：视杆细胞和视锥细胞。上一讲我们主要讨论了视杆细胞及其工作原理。这次我们将更侧重于不同的视锥细胞。正如上次所讲，视锥细胞主要分布在视网膜的黄斑区，即视网膜正后方的中心区域，大约占我们中心视敏度的一度范围。视锥细胞是我们拥有色觉以及极高视觉敏锐度的原因，使我们能看到视觉场景中大量的细节。

当然，这些视锥细胞也含有G蛋白偶联受体，特别是它们拥有几种略有不同的视紫红质变体，使它们彼此不同。视锥细胞中的视紫红质具有略微不同的特性，因为它们实际上以略有不同的方式改变了视黄醛的吸收光谱。

上次我向你们介绍了11-顺式视黄醛，以及它如何发生构象变化。在视锥细胞和视杆细胞中，这部分是相同的：它们通常拥有相同类型的视紫红质，并且都使用视黄醛作为实际吸收光子的分子。我没有告诉你们的是吸收光谱的工作原理。事实证明，如果你单独考虑视紫红质和视黄醛分子，视黄醛分子本身的峰值吸收光谱实际上在紫外线区域稍偏一点，而我们无法看到紫外线。视紫红质蛋白所做的是形成几个不同的α螺旋来稳定视黄醛分子，并且在视黄醛结合位点附近有几个不同的碱基，这些碱基改变了视黄醛的构象，将其吸收光谱向更长波长（更偏红色）移动。这就是我们首先能在可见光谱中看到东西的原因。

色觉的产生是因为我们拥有几种不同形式的视紫红质分子，它们将吸收光谱移动到略有不同的位置。这导致我们拥有多种不同的吸收光谱，对应不同的视锥细胞光感受器，因为它们表达不同形式的视紫红质。

所以，视杆细胞中存在一种视紫红质，就是这里的虚线。我告诉过你们视杆细胞对不同颜色不敏感，但这并不完全准确。我们实际上并非使用视杆细胞来感知不同颜色，因为视杆细胞缺乏不同的信息通道。视杆细胞中的视黄醛分子和视紫红质确实对某些波长的光比其他波长更敏感，它们的峰值在496纳米处发生了偏移。对于我们人类拥有的三种不同类型的视锥细胞，正如你们在此图中看到的，它们的峰值发生了不同程度的偏移。我们大多数人拥有三种类型，有些人只有两种，实际上有些人有四种，但大多数人拥有三种。其中一种我们称之为最短波长类型，因为它在颜色光谱的最短波长部分偏移最大，其峰值在419纳米。然后我们还有另外两种不同的光通道，这两种不同的视锥细胞分别对531纳米和559纳米的光最敏感。

这里我想指出一个常见的误解：不能简单地认为这是“蓝色”光感受器，就称其为“蓝色视锥细胞”，因为它并非只对蓝光敏感。事实上，因为它在蓝色区域有一个峰值，并不意味着它能够区分，例如，我在这里指出的这种蓝色色调和这种紫色色调。因为如果你仔细想想，这是吸收光谱，这意味着这个波长的光将激活该视锥细胞的程度，与这个波长的光子完全相同。这个光感受器本身没有能力区分这个光子和那个光子。它能够区分它们的唯一方式，是因为它激活了另一个光感受器的程度不同。所以，正是通过观察这三种不同颜色通道的相对激活程度，我们才能产生颜色感知。每一个通道本身提供的信息远不足以区分所有不同光谱的光。

所以，让我们更详细地讨论这一点，我再为你们分解一次。

假设你有三种不同的视锥细胞光感受器，它们对电磁光谱中的三个不同峰值敏感。最终发生的情况是，这三种不同视锥细胞的相对激活程度，为你提供了关于入射光可能是什么的一个信息片段。因此，正是这种光的三维表示，我们可以用来推断导致色觉感知的实际光的波长。

这里发生的情况是，假设你有紫光。紫光会大量激活短波长视锥细胞，较少激活中波长视锥细胞，而完全不激活长波长视锥细胞。因此，它位于这个三维空间中的某个位置，这就是我们知道它是紫色的方式。蓝光，尽管它激活短波长视锥细胞的程度差别不大，但会更多地激活中波长视锥细胞，而完全不激活长波长视锥细胞。这就是我们区分蓝色和紫色的方式。相比之下，例如橙色的光，会大量激活长波长视锥细胞，而对中波长和短波长视锥细胞的激活则少得多。因此，实际上是这三种不同类型视锥细胞的相对激活，导致了颜色的感知。它们本身并不告诉你任何关于颜色的信息，所以这是一个我想强调的重要观点。

好的，我告诉过你们，我们大多数人拥有三种光感受器类型，这使我们能够感知我们在世界上行走、在芳香生活中看到的颜色范围。当然，有些人患有不同类型的色盲。

这意味着，因为你没有三个信息通道，你只有两个，因为你的视锥细胞中只有两种不同类型的光感受器，所以有些颜色是模糊的，你无法区分它们。现在，我旁边的屏幕上有一堆点。如果你在这些点中间看不到一个数字，你可能患有色盲。这被称为石原氏色盲测试图，这张图片中间的点应该形成一个数字。如果你能轻松看到数字，这意味着你拥有正常的三色视觉（对人类而言是正常的）。如果你不明白我在说什么，认为我只是指着一片随机点，你可能需要调查一下自己是否患有某种类型的色盲。这相当常见，事实上，我在制作图表或图形时通常会考虑到这一点。例如，我尽量避免使用像这两种颜色那样容易混淆的颜色，因为相当一部分人口无法区分这些不同的颜色。因此，我们可以使用不同的配色方案，使色盲人士仍然能够区分我试图传达给他们的不同科学信息。

好的，这里有一个相关的问题，这个问题在某种程度上几乎像是一个哲学问题：为什么天空是蓝色的？为什么天空是蓝色的？这实际上有一系列非常有趣的解释，结合了物理学的一些解释，也与我们刚刚学到的关于人类视觉感知的知识有一点关系。

正如你们所知，太阳光不是蓝色的。如果你只看太阳的光谱，它几乎涵盖了整个可见光谱。所以，如果你把所有不同颜色的光加在一起，这种类型的光的感知通常是白色的。那么，为什么当你看着天空时，它看起来不是白色的，而是蓝色的呢？这是我的孩子们曾经问过我的问题，所以我实际上弄明白了原因。这里简单解释一下为什么天空是蓝色的。

首先，我们必须理解一种叫做瑞利散射的现象。大气中充满了气体分子，大部分是氮气和氧气。这些是微小的气体分子。正因为它们如此之小，对于这种尺寸的气体颗粒，当光从太阳照射下来并撞击大气层时，它撞击其中一个颗粒并散射的概率并不是均匀的，与波长无关。较长波长的光不太可能被散射，它们更有可能直接穿过；而较短波长的光则更有可能撞击这些气体分子，并在各个方向上反弹。

让我们思考一下。如果你是一个红光光子，你更有可能直接向下传播。但如果你是一个蓝光或紫光光子，你更有可能在大气中四处反弹，最终向侧面传播。这样做的后果是，因为你站在地球上，通常不会直视太阳（顺便说一下，没人告诉过你不要这样做吗？这不是个好主意。不要直视太阳）。所以，当我们看着天空并感知天空的颜色时，我们大多是在看侧面，我们不是在看太阳，我们是在看被大气反射的太阳光，所以现在光是从侧面来的，而不是从顶部来的。那些光子必须经过相当多的反弹。它们从侧面到达我的眼睛，所以它们一定在大气中反弹了相当多次，然后才开始向侧面传播，并在我坐或站在地球上时击中我的眼睛。由于瑞利散射非常显著，散射的概率实际上与波长的四次方成反比（公式：散射概率 ∝ 1/λ⁴）。因此，这些较短波长的光明显更有可能被散射并向侧面传播。

所以，这就是为什么天空的光谱，天空的感知颜色，更偏向于光谱的蓝、紫、紫色一侧，而不是红和橙色一侧。日落是另一回事，涉及另一种类型的散射（米氏散射），我们改天再谈，如果你愿意的话。但这是正午时发生的情况，不是我们谈论日落的时候。这就是为什么在晴朗无云的天空下，我们大多数人感知它为蓝色。

但这个解释实际上并不完整，因为它解释了为什么天空的颜色偏向光谱中较短波长部分，但它没有解释为什么是蓝色而不是紫色。要理解为什么人类感知它为蓝色而不是紫色，我们还必须看看我们视网膜中短波长视锥细胞的吸收光谱。你可以在这里看到，峰值吸收光谱在蓝色区域。我们能够感知较短波长的光，但吸收光谱在这部分急剧下降。所以，实际上，当我们看天空时，接近紫外线的光子比蓝色光子更多，但因为我们的视觉系统实际上在那部分光谱开始退化，我们无法很好地看到紫外线光。因此，我们感知天空是蓝色而不是紫色或紫外线，因为那是我们用于观察天空的最接近的光感受器的吸收光谱峰值。所以，这大致是两个原因，解释了为什么天空看起来是蓝色：因为瑞利散射，以及因为你视网膜中短波长光感受器的吸收光谱。

好的，我们讨论了视锥细胞只存在于黄斑区，而视杆细胞实际上主要负责你的周边视觉。所以，任何超过一度范围的东西——看看这个，一度非常短，如果你只是把手指伸到面前，将两根手指并拢，那大约就是我所有视锥细胞所在的范围。这里周围的一切，我无法用我的视锥细胞看到它们。在我的黄斑区之外。所以，这里的一切主要由我的视杆细胞负责，视杆细胞主要负责我这里的视觉。

这里还有另一个错觉，即能够看到全彩世界的错觉。如果你看这样一张图片，一堆美丽的围巾，你感知到的是一张充满彩色围巾的图片。你在现实世界中行走，你会看到，哦，在我的周边视觉中有绿色的树，有蓝色的天空，那边有个人戴着红色的围巾。你认为你看到了全彩的世界，但事实上，这也是一种错觉。因为你的视网膜看到的是以下情况：你可以看到中间有一个点是全彩的，因为那是你所有视锥细胞所在的地方。你在其他地方没有视锥细胞。你实际看到的、正在行走的世界的其余部分，是单色视觉，仅由你周边视觉中的视杆细胞看到。你没有以这种方式感知世界，并不是因为你的视网膜，而是因为视觉处理系统的其余部分非常擅长填充信息，因为你知道其余部分确实有颜色，你可以通过转动眼球或整个身体来看到那边有东西，当你聚焦于它时，你可以看到它有颜色。所以，当你看不到它时，你相信它有颜色，因为上次我看它时，它确实有颜色。仅仅因为我现在没有盯着它看，我就会感知它确实有颜色。所以，这是神经科学中一个常见的主题：你的大脑并不是真的告诉你外面有什么，它当然也不是告诉你你实际感知到什么。它是以一种对你有用的方式告诉你信息，以便你将来采取行动。因此，你认为这张图片充满颜色，看起来更像这样，这是一种由你的大脑填充的错觉。你视网膜中的硬件看到的是这个，而你填充了其余部分。

所以，当患有视网膜退行性疾病时，有几种不同类型特别具有破坏性，但从神经科学的角度来看也很有趣，因为它们指出了视网膜中不同类型光感受器之间的二分法。例如，患有黄斑变性的人，其黄斑区的细胞选择性丧失，这意味着你实际上在视觉的正中央有一个盲点或空白点。其余部分实际上还好，你仍然可以看到周边。这张图大致描绘了那种情况可能看起来的样子，尽管正如我在上一张幻灯片中告诉你们的，这里的东西不应该真的是彩色的，因为黄斑区拥有你所有的视锥细胞，所以这里的东西实际上应该是黑白的。黄斑变性是一种相当严重的疾病，因为当你试图聚焦看东西时，你看不到它。几乎相反的情况是，有一种疾病叫做视网膜色素变性，它是视杆细胞的选择性丧失。正如我们所讨论的，视杆细胞主要在周边区域，所以在中间区域，你的黄斑区完全正常，那些视锥细胞完全正常，但你无法很好地看到周边的东西。这些是视网膜中不同光感受器可能出问题的几种情况。

我们可以看到三色视觉，这已经相当令人印象深刻，因为它比二色视觉更好。狗拥有二色视觉，因此它们无法看到像我们一样多的颜色。认为它们只看到单色是一种误解，并非它们看不到任何颜色，只是它们没有能力像我们一样区分那么多颜色。但我们绝不是视觉上最令人印象深刻的生物。在视觉方面最令人印象深刻的生物有很多奇怪的例子，但我认为螳螂虾的眼睛在光感受器通道数量上堪称一绝。它们不是拥有三种，而是拥有12种。它们有12种不同的视紫红质，能看到12种不同的光通道，并且它们的光谱略有不同，正如你在这里看到的，与人类看到的光谱有很大重叠。它们比我们更能看到一点红外线和紫外线，但基本上是重叠的，因为那是太阳光谱的峰值所在，也是地球上大多数动物能够看到的地方。

那么，为什么它们有这么多通道？它们真的看到更多颜色吗？根据我们之前的讨论，它们实际上并非如此。因为有了三个信息通道，我们实际上已经能够区分非常多、非常细微的颜色差异。仅仅增加一个通道，并不意味着就能看到更多颜色。它们可能做的是以不同的方式体验这些颜色。我的意思是，我从未和螳螂虾交谈过，所以我真的不知道用12个不同的光通道而不是3个来看东西是什么感觉。目前尚不清楚这对它们实际有什么作用，以及为什么它们拥有如此非凡的不同光感受器阵列，数量远超我们。人们的推测是，这可能使它们在某些区域具有更高的敏锐度，因此它们能够区分波长上更微小的差异，但这并不一定给它们带来与我们不同的世界感知。我还要早些提到，螳螂虾除了拥有12种光感受器外，还能看到偏振光。这是人类眼睛无法辨别的。我无法区分一种偏振光与另一种偏振光。我必须戴上偏光太阳镜才能区分它们。螳螂虾可以用自己的眼睛做到这一点。这是动物王国视觉领域的另一个非凡适应。

关于人类视觉还有另一件特别有用的事情，你现在正在用它来听我讲话，那就是所谓的闪烁融合。我们主要讨论光和光子时，仿佛这是一个静态的东西，你正在看一幅图像。但正如你所知，当你行走或看电影时，它是动态的，有些东西在变化。所以，当东西闪烁时，有一种叫做闪烁融合的现象。现在这个点正以每秒一次的频率闪烁。每秒闪烁一次，另一种说法是1赫兹，每秒一次，1赫兹是完全相同的意思。在视频中你应该看到的是，你应该感知到这个点以每秒一次的频率闪烁，你可以看到它，你看到它是闪烁的光。如果我闪烁得快一点，现在是每秒4赫兹。我的感知仍然是它在闪烁，我可以看到它闪烁得更快了。如果我们闪烁得更快，达到60赫兹，我不再看到闪烁。它确实在闪烁，我向你保证，但你看不到，因为当东西闪烁得足够快时，你不会将它们感知为单独的闪烁，而是将其感知为连续的感知亮度，仿佛它是一个连续的东西，而不是离散的、间断的东西。这是视觉系统的一个特性。不同的动物有不同的闪烁融合频率。对于我们人类来说，根据你测量的具体方式，通常当你达到大约30赫兹左右，即每秒30次闪烁时，我们开始失去接收单个闪烁的能力，转而将其感知为连续的闪烁或连续亮度。我认为这可能是我们大多数人最常经历的错觉，因为它是视频的基础。我们的大多数显示器刷新率不会比30到60赫兹快太多。电影胶片，取决于格式，你看到的是30或60赫兹。高于这个频率，我们真的无法区分。所以，如果你以大约那个频率播放一系列静止图像，大多数人类的感知是它是连续运动，而不是光的闪烁。例如，当你使用定格摄影时，那是另一个例子，我们为了艺术效果而这样做，看起来你有点能感觉到有间断的单个帧，比那个速度稍慢，所以我们将其感知为发生在现实生活中的艺术效果。在视频中，事物实际上是连续运动的，非常接近于此。由于你视觉系统的闪烁融合率，你无法区分真正的连续与离散但足够快的连续之间的区别。这就是视频的错觉。

所以，我们现在已经讨论了几种不同的方式，说明眼睛和视网膜比我们通过摄像技术所能做到的更优秀、更酷。这由各种不同的解剖学、生理学和神经生理学计算所支撑，这使得我们的眼睛能够感知巨大的亮度差异，并且能够以优于我们通过工程设备所能实现的方式区分许多不同的颜色。

关于色觉，我在这里总结几个关键概念：

大多数人类拥有三种类型的视锥细胞光感受器。不同的人可能有色盲，他们只有两种不同类型的光感受器。
每种视锥细胞对一定波长范围的光敏感，因为它们拥有略有不同的视紫红质蛋白，这些蛋白以不同的方式改变了顺式或反式视黄醛的吸收光谱。
视锥细胞主要分布在视网膜的黄斑区。只有当你直接看某物时，你才真正拥有色觉，在周边视觉中完全没有。
这三种视锥细胞的相对激活导致了颜色的感知。每个光感受器本身并非对一种颜色敏感，这就是它的工作原理。它对一个峰值最敏感，但它无法真正区分波长峰值两侧的差异。因此，只有通过比较三种不同光感受器及其相对激活程度，你才能产生颜色感知。
最后，人类无法感知快于某个特定阈值的快速光变化。如果你能以快于该频率的速度在显示器、投影仪或智能手机上播放电影，我们会将其感知为连续运动。这就是我们一直在做的事情，因为我们花费大量时间盯着手机，并相信这个宏大的错觉，即事物实际上是连续运动的。

本节课中我们一起学习了关于光感受器、视杆细胞和视锥细胞的知识，也讨论了色觉以及对光的一般感知。在接下来的几讲中，我们将要讨论光感受器之后发生的事情，因为光感受器毕竟只是视觉处理通路中的第一步。光感受器告诉你那里有光，而光的存在如何导致你对视觉的感知，你如何理解世界上实际发生的事情，这将是本系列接下来几讲的重点。

019：视觉计算与环路-感受野-稀疏编码假说 👁️🧠

在本节课中，我们将要学习视觉信息是如何从视网膜上大量的光感受器，被整合成我们所感知的真实世界。我们将重点探讨神经元环路如何进行有意义的计算，以及感受野、侧抑制、稀疏编码等核心概念。

在上一节中，我们介绍了单个光感受器如何检测光子的分子和神经生物学基础。本节中，我们来看看来自众多光感受器的信息是如何被整合的。

视觉计算和环路是我们首次真正讨论神经元环路，而不仅仅是单个神经元。我们将探讨神经元如何通过动作电位相互连接，从而产生有趣、可解释的结果，并最终形成我们的感知和行为。

我们将以此为契机，讨论神经元连接和通信方式的计算意义。我们将这些经典环路视为“计算乐高积木”，可以用来构建更高层次的感知和行动。

我们之前详细讨论过视网膜。视网膜中有许多不同的细胞类型，但我们只重点介绍了第一种——光感受器。我们讨论了视锥细胞、视杆细胞、不同的视蛋白分子以及相关的生物化学过程。

最终，单个光感受器会告诉下一层细胞：“有光来了。”这是通过谷氨酸能突触实现的。光感受器释放谷氨酸，向下一层细胞传递检测到光子的信号。

本节课将更多地关注视网膜中的其他细胞。视网膜不像CCD传感器那样只有一堆像素点，它更像一个“微型大脑”。在信息输出到大脑其他部分（丘脑和外侧膝状体）之前，这里已经发生了大量的处理。

这是之前看过的示意图：光从顶部进入，穿过我们之前忽略的所有结构，最终到达光感受器。

我们将这些不同的细胞类型简化为两类：双极细胞和神经节细胞。视网膜神经节细胞是视网膜唯一的输出细胞，只有它们拥有轴突，能将信息传递到大脑其他部分。因此，视网膜内发生的任何事件，除非能改变视网膜神经节细胞的激活状态，否则都不会被大脑直接感知。

为了便于理解，我们将这个示意图上下翻转。现在，顶部是视网膜内部的光感受器，底部是输出的视网膜神经节细胞。我们用黄色方块代表光感受器，中间层是双极细胞，它们汇聚到下方的视网膜神经节细胞上。

让我们分析这个环路，看看众多光感受器如何汇聚到一个单一的视网膜神经节细胞。我们的大脑无法知道单个光感受器的活动，只能知道视网膜神经节细胞在做什么。

视网膜神经节细胞有几种类型。其中一种是 “中心-给光”视网膜神经节细胞。

观察发现，这些神经节细胞并不像像素那样只报告视网膜一小块区域的情况。它们整合了许多不同光感受器的信息，主要对“中心有光、外围相对较暗”的斑点敏感。这不是简单的像素开关，而是检测“中心是否比外围更亮”的对比度计算。

为了实现这种计算，视网膜有一种经典的环路结构（此处做了简化）。存在两种类型的双极细胞：“给光”双极细胞和“撤光”双极细胞。它们使用不同的神经递质，来兴奋或抑制它们后续将要突触连接的视网膜神经节细胞。

“中心-给光”视网膜神经节细胞从光感受器接收激活信号，因此当中心有光时，它更可能被激活。同时，它被一圈“撤光”双极细胞包围。这些外围细胞会转换光的信号：当外围有光时，实际上会对视网膜神经节细胞产生抑制。

因此，如果一个“中心-给光”视网膜神经节细胞的中心连接着“给光”双极细胞，外围连接着一圈“撤光”双极细胞，那么当中心有光、外围黑暗时，这个细胞最活跃。如果整个区域均匀照亮，由于外围光的抑制，它的活跃度反而会降低。

相反，如果我们以相反的方式连接环路：中心是“撤光”双极细胞，外围是一圈“给光”双极细胞，就会得到相反的效果。这个视网膜神经节细胞会在中心黑暗、外围有一圈光时最活跃。这就是 “中心-撤光”视网膜神经节细胞。

我们将用一个图表来总结这一切，这个图表在讨论视觉系统乃至其他许多感觉和运动系统时都会反复出现。这就是 感受野 的概念。

感受野是我们神经科学家用来描述和总结“最可能激活某个特定神经元的刺激”的方式。它是该神经元的一个属性。我们可以为任何神经元定义感受野，因为它取决于所有照射到其突触前伙伴的光子。

对于这个特定的“中心-给光”视网膜神经节细胞，我们可以用图表概括其感受野：中心有一个激活区（对光兴奋），外围有一个抑制环（对光抑制）。一个“中心亮、外围暗”的小圆点图案，就是能让这个细胞最“开心”、激活程度最高的感受野。刺激模式越偏离这个感受野，该细胞的激活程度就越低。

现在，我再介绍一种细胞类型：水平细胞。这是视网膜中的另一种细胞。

水平细胞具有连接大量不同光感受器的特殊属性。它们接收光感受器的输入，并投射到其他光感受器上。具体来说，它们会抑制相邻的光感受器。

为什么要这样做？因为它实际上增强了对比度。这种侧抑制的环路模式，我们不仅会在后续的视觉系统中反复看到，也会在许多其他感觉和运动系统中看到，因为它是增强对比度的通用模式。

假设这个特定的水平细胞被某个光感受器激活。当这个光感受器接收到大量光时，它会抑制其所有邻居。每个光感受器都有一组这样的水平细胞，使得每个细胞都在抑制其邻居。

这样做的净效应是增加了对比度。它让你对边缘更敏感，而对连续变化或根本不变化的事物不那么敏感。这基本上是所有感觉系统的共同特征。例如，在听觉系统中也会发生这种侧抑制，在时间维度上也是如此。你的大脑通常不试图向你报告实际发生的情况，而常常是一个变化检测器，检测空间或时间上的变化。

因此，当这里有一条暗线，旁边是亮区时，你更可能关注对比度变化的交界处，而不是两侧整体。声音、气味，甚至抽象决策中也是如此。我们看到这种模式：一个决策会抑制其周围的一些选项；或者，当你朝向某个方向时，代表该方向的细胞有时会抑制代表其他方向的细胞。

这种通过侧抑制增强对比度的通用模式，在本课程中首次在光感受器抑制其邻居的背景下出现，目的是增加视觉对比度。我们将在许多其他系统中反复看到这种模式。

以上是关于视网膜的内容。我们讨论了视网膜的计算，以及其中已经发生的“微型大脑”式的非平凡计算。

接下来，我们将沿着视觉通路继续前进。下一站是丘脑的一部分，称为外侧膝状体。在外侧膝状体中，我们同样可以通过计算神经元最敏感的视觉刺激来表征其感受野。

实验神经科学的经典方法是记录LGN神经元的活动。这里，我将时间绘制成光栅图。我进行了一些细胞外记录，将尖锐电极插入LGN，记录一个LGN神经元的放电活动。

现在，我将向它展示各种不同的视觉刺激。开始时，我展示一系列随机生成的视觉刺激。我会展示大量随机刺激，并记录细胞实际放电的时间。

总体来看，这看起来很随机。但我们可以长时间记录，查看细胞每次放电的时刻，然后查看放电前的刺激，问：“是什么让那个细胞在那一次放电？”我们对大量放电重复这个过程，然后取所有放电前刺激的平均值。这是一种计算特定LGN神经元感受野的方法。

特别是在这个案例中，那个特定LGN视觉神经元的感受野不仅具有空间感受野（还记得视网膜神经节细胞中的“给光”和“撤光”细胞吗？），还具有时空感受野。

在它放电之前发生的是：有一个“中心暗、外围亮”的环形光。这看起来像是一个“撤光”神经元，类似于我们之前讨论的视网膜神经节细胞。但如果你在时间上向前或向后看，在放电前12个时间步，什么都没有发生，没有任何相关性。这就是时空感受野的含义。

但在那个环形出现之前，你实际上看到的是激活而不是抑制。所以，当电影序列看起来是这样：什么都没发生，什么都没发生，然后出现一个峰值，接着一个环形出现。正是这种时空视觉激活模式，是这个特定神经元的“快乐区”，是让它放电和产生峰值的刺激。

这是一种通用程序，我们可以通过向视觉神经元闪烁大量不同的光、大量不相关的电影，长时间观察，然后对所有观察到的放电进行平均，来找出和表征其感受野，看看细胞对什么平均刺激有反应。这不仅适用于视觉神经元，也适用于许多其他细胞，如听觉神经元、机械感觉神经元。这种使用随机甚至伪随机刺激，观察是什么引发了细胞放电的程序，有时被称为** spike-triggered average **，用于表征这些感受野。

这是自然发生的正常过程。如果你学过统计学，你可能会想：为什么要使用这些完全随机的白噪声刺激？

我们这样做是因为，只要刺激输入本身完全不相关（如果是随机白噪声），这个程序就非常有效。如果我们展示的刺激不是随机白噪声，而是相关噪声，甚至是更困难的自然场景，那么在计算这些卷积感受野时，我们就必须做出某些统计假设并进行校正。这是一个非常活跃的研究领域，不同研究者试图找出当输入刺激相关时，如何进行不同的统计校正。

因此，只要刺激不相关，你可以直接做平均。但如果刺激自身相关，我们就必须进行一些校正，才能找出神经元的感受野是什么。

我们讨论了LGN。处理过程的下一步是V1初级视觉皮层。

初级视觉皮层位于你后脑勺的最底部，大致在左右中线的最背面。对人类来说，它并不完全在表面，但对于没有沟回的老鼠和啮齿类动物，它仍然在相同的位置（最后面），你可以直接在顶部看到它。我在关于 electrocorticography 记录的讲座中展示过这个。

这是Hubel和Wiesel的经典成果，他们表征了初级视觉皮层中神经元的感受野。我们讨论过视网膜神经节细胞层的“给光/撤光”细胞，讨论过LGN细胞的感受野（它们非常相似），然后信息被传递到视觉处理通路的下一步：V1。

现在我们有了这些对方向敏感的细胞。与那些对光点敏感（一个视网膜神经节细胞对“这是我的光点”敏感，相邻的细胞对另一个光点敏感）的细胞不同，这些V1细胞同样具有局部性，它们喜欢视觉空间的一部分，但它们现在对有方向的棒状物敏感，并且喜欢特定方向的运动。

这一切都是使用尖锐电极完成的。这是一个简单的环路水平示意图，直观展示了这可能如何工作。

我们有许多“中心-给光”视网膜神经节细胞平铺在空间上。相邻细胞的感受野中心略有偏移。想象一下：我们取一堆具有相邻感受野的这种细胞，将它们全部连接到LGN，然后让一堆LGN神经元汇聚到一个单一的V1细胞上。

通过这种方式平铺空间，如果有一个棒状物恰好处于那个方向，它将激活所有这些视网膜神经节细胞和LGN细胞，从而使我的V1细胞兴奋。但由于我的连接方式，如果我的棒状物方向相同但位置偏移一点，我将抑制而不是激活我的神经元。同样，如果棒状物重叠于该区域，但角度不完全正确，我的V1细胞也不会“开心”。这会让另一个V1细胞非常“开心”，只是不是这个。类似地，如果刺激的空间频率不对（棒状物不够窄），它实际上会激活整个区域，因为它弥散地激活了所有这些视网膜神经节细胞和LGN细胞，V1细胞也不会“开心”。

所以它非常特异，特异于这个特定角度。

如果它在空间上偏移一点，它不会“开心”；如果偏移某个角度，它也不会“开心”，那会让其他地方的其他V1细胞“开心”，因为我会有另一个V1细胞，它加总的不是这些特定的“给光”感受野，而是可能具有不同角度的感受野。

因此，通过使用视网膜神经节细胞和LGN中这些“给光”感受野的阵列，根据我如何连接它们，我可以实现获得对不同空间部分、不同方向棒状物敏感的V1细胞的目标。

如果你把所有东西放在一起，本质上这就是一个卷积滤波器。用数学方式表达：这是一个空间上的卷积滤波器。每一个空间感受野都相当于一个卷积滤波器，因为我们有很多个，它们类似，你只是在空间上移动它们。

当你以这种方式将它们连接起来，并将它们的激活加总到一个V1神经元时，这基本上就是池化。我特意使用这些术语，以防让那些思考过人工神经网络，特别是卷积神经网络的人有所联想。

这是一个来自Fukushima及其同事于1980年发表的第一篇真正现代卷积神经网络论文中的“Neocognitron”图。

这并非偶然。这是一个卷积神经网络，而第一个卷积神经网络正是受到了哺乳动物V1系统组织结构的启发。事实上，你甚至能在这个架构中看到：卷积之后是池化。在第一篇Neocognitron论文中，你可以看到这些堆叠在一起的层：S和C。S实际上代表简单细胞，即V1中对有方向棒状物敏感的这种细胞类型。C实际上代表复杂细胞（我还没介绍，但那是V1中另一种主要的细胞类型，稍微复杂一些）。这个名称表明是简单细胞，但通过以这种方式串联视觉系统中的这些环路，你也可以通过一系列卷积和池化来构建它。

因此，Fukushima及其同事受到了当时我们所知的V1神经生物学组织、结构和环路的启发，构建了这个人工神经网络，最终催生了2012年左右兴起的人工神经网络。这是AlexNet、ImageNet以及所有基于其构建的技术的思想先驱。这个从V1到LGN到视网膜的“卷积后接池化”等思想，确实很酷。

但V1的组织结构不止于此，因为它不仅仅是关于这些有方向的棒状物。有方向的棒状物实际上存在于另一种称为视网膜拓扑映射的结构中。

视网膜拓扑映射是指：视网膜上相对接近的区域，也会投射到LGN和V1中相对接近的区域。我们可以在这里看到：如果将中央凹划分为这些象限，我之前说过，所有信息都会交叉，所以你左半边的视野会投射到右半脑，反之亦然。在你的中央凹，这两个光感受器斑块实际上会投射到对侧V1，所以3靠近4，3靠近7。它们会靠得很近。

因此，基本上，视网膜上视觉空间的倒置镜像图会反映在LGN和V1中，以一种倒置的方式。

这里我要强调两个概念，为后面几节课做铺垫：这种倒置是我们在所有感觉运动区域常见的一种模式。例如，我左臂的一半由右半脑的运动皮层控制。所以这种倒置我们经常看到。

另一个我们经常看到的是身体与其在大脑中表征之间的映射。这里我们看到的是视网膜上的视觉场景与视觉皮层之间的映射。听觉皮层也是如此：不同音调频率（钢琴键的位置）映射到你的听觉皮层。皮肤上不同触觉感受器斑块也有映射：皮肤上相邻的区域由这些触觉感受器支配，它们也会投射到大脑中相邻的位置，同样也是倒置的。

这些原则我们在许多感觉运动区域都能看到。所以，存在某种映射、它是镜像、但保留了相邻区域相对局部性的通用原则：腿的相邻区域映射到大脑的相邻区域；视野的相邻区域映射到视觉皮层的相邻区域。这是我们共同拥有的特征。

除了相邻细胞覆盖视觉空间中相邻位置外，我们还看到所谓的方向选择性。我提到过，V1中不同的细胞对不同方向的棒状物敏感，这形成了美丽的“风车”模式：覆盖空间中相邻位置的相邻细胞，在它们敏感的方向上也彼此相邻。

这种风车模式是我们通常在灵长类（包括人类）中看到的。并非所有哺乳动物都如此，更不用说许多非哺乳动物了。因此，研究这些选择性模式在V1中的进化起源和跨系统发育树的比较模式，以及思考它们如何在发育过程中产生，是另一个迷人的领域。这或许可以单独讲一节课，但现在我只是提一下，不会深入探讨。

关于V1细胞的组织结构已经讲了很多，但我想谈谈为什么我们认为V1细胞以这种方式组织。这是一个“为什么”的问题，在神经科学中回答这个问题总是有点危险，因为我可以告诉你发生了什么（我刚告诉你了），但“为什么”以这种方式组织？它有什么好处？

多年来有很多尝试回答这个问题。这是一篇现在已成为经典的论文，由Olshausen和Field提出，他们提出了所谓的稀疏编码假说。

其思想如下：你的视觉系统完全不像CCD传感器，不仅仅是一个像素阵列，告诉你一个XY网格上每个部分击中了多少光子。完全不是这样。相反，图像是在一个功能基上表示的，它被转换成一种表征，不是基于像素及其激活，而是基于哪些模式被激活。这至少在你到达V1时，是视觉系统中发生的情况。

他们建立了以下数学模型：假设对于每个图像（X, Y坐标），比如一个某种大小的方形图像，我可以将这个图像分解为一系列功能基的叠加。公式表示为：

图像 = Σ (系数_i * 基函数_i)

其中，那些 φ 是基函数，那些 a 是系数，即所有基函数的相对激活。

到目前为止，这相当通用。例如，这些基函数也可以是傅里叶模式、小波模式，或者任何你为了方便而选择的基函数。可能是傅里叶变换，可能是主成分模式，可能是各种不同的东西。

但他们所做的是：他们说，好吧，这是我们想要的分解，但我们不指定这些基函数是什么，我们实际上要学习它们是什么。具体来说，我们将通过做出以下假设来尝试学习它们：我们将最小化以下损失函数。

我们将学习一组基函数，使其尽可能稀疏。换句话说，我想要一个非常简单的基，这样对于任何我想表示的图片，我希望激活尽可能少的神经元。我不希望所有神经元都活跃来描述这张图片，我希望激活尽可能少的基。

用数学形式写下来，他们（1996年的Olshausen和Field）最小化了以下损失函数。他们首先有一个重建误差，当然，基函数必须能够表示图像，不能是无法表示图像的东西。然后他们有一个促进稀疏性的项，他们尝试了几种不同的促进稀疏性的方法，这里写出其中一种：所有用于表示基函数和重建图像的系数绝对值之和。

所以这是他们试图最小化的损失函数：你想要小的重建误差，同时也想要小的稀疏性（即系数尽可能多地为0）。到目前为止，一切都好。

现在会发生什么？我要训练一个东西来做这个。我可以在随机图像上训练它，也可以在自然场景图像上训练它。

我们之前稍微讨论过从随机图像计算感受野，以及如果你不想校正统计依赖性，这是一个非常好的主意。这在Olshausen和Field的形式化中也成立。

他们表明，如果你在随机图像上训练，得到的基函数（感受野）基本上只是点状。

但在一套非常巧妙的逻辑中，他们推理并证明，如果你在自然图像上训练这个损失函数（因为我们从未在现实世界中看到那些随机图像，除了人造物），当你走在世界上，你会看到树木、动物、海洋、天空、云朵等。如果你用这些自然图像来训练一个网络以最小化这个损失函数，你会得到一组看起来非常像我们在视觉皮层中实际看到的感受野。

这些感受野是类似Gabor滤波器的有方向棒状物，看起来非常像我们在哺乳动物V1中实际看到的东西。这是一个关于它们为何如此的非常有趣的见解。这是一种通过构建来证明：哺乳动物V1可能试图让每个V1细胞形成一个尽可能稀疏的基。这样，当你在现实世界中行走，看到具有自然图像统计特性的自然图像时，你可以用尽可能少的激活V1细胞来表示这些信息。

这是一个很酷的结果，有很多后续研究。我认为稀疏编码假说不仅是视觉科学，也是整个神经科学中更具影响力的假说之一。我们将在其他感觉运动领域讨论稀疏编码假说。

在神经系统中尽可能少地激活细胞这一思想，也是一个你会反复看到的主题，因为细胞是昂贵的。激活和维持神经元是昂贵的，所以如果你能尽可能少地使用它们，这可能是进化过程中被选择的一个优点。

以上是对视觉环路的介绍，其中我也指出了几个不仅对视觉环路，而且对我们在神经生物学中看到其他类型环路也常见的特征。

核心概念是：这些环路不是由相同的细胞构成的，通常有不同的细胞类型，这很重要，因为不同的细胞类型有不同的功能。有些是正的，有些是负的，如果你以正确的方式连接它们，你可以用相当少的部件完成相当复杂的计算。

我们将这些特征称为感受野。在处理的每个部分，我们都可以用感受野来概括外部刺激与该细胞内部活动之间的关系。我们讨论了“给光”感受野、“撤光”感受野、有方向棒状感受野等。所以这是一个需要记住的重要术语：这些东西被称为感受野，我们可以计算它们。

视网膜神经节细胞是视网膜的最终输出。大脑其他部分无法直接接收视网膜中其他细胞类型的输出，这就是为什么我们如此关注视网膜神经节细胞。因为如果我们理解它们在做什么，它们如何向大脑其他部分输出，我们至少能了解进入大脑其他部分的信息是什么，因为大脑其他部分没有反馈回视网膜。

视网膜神经节细胞通常被概括为“给光”或“撤光”感受野，取决于它们是喜欢中心光点还是中心黑暗。它们根本不是真正的像素。

这种处理水平，这种绘制小环路图并通过推理我们如何在LGN、V1甚至更高视觉区域计算感受野的方式，我们可以继续做下去。总的趋势是，随着你在视觉处理通路中走得越远，会出现越来越复杂的感受野。

在更高的视觉区域，你会开始看到对运动敏感的东西，还有对面孔敏感的东西。当然，先有棒状物，然后有运动，然后有圆形，然后有面孔，等等。因此，越来越复杂的感受野从简单的部件中涌现出来。毕竟，如果你想对面孔敏感，你可能需要一个三角形检测器来检测眼睛、鼻子和嘴巴之间的三角形，可能需要圆形检测器来检测眼睛。

因此，通过观察感受野，并以复杂程度递增的层次构建它们，并以巧妙的方式连接它们，你可以直观地理解我们如何构建这些更复杂的视觉区域，从而让我们能看到不仅仅是点和线的东西，而是能构建更复杂的东西，比如面孔。

本节课中，我们一起学习了视觉信息处理的基本环路。我们从视网膜的“中心-外周”感受野和侧抑制开始，理解了对比度增强的基本原理。接着，我们探讨了如何通过计算 spike-triggered average 来表征LGN神经元的时空感受野。然后，我们看到了V1初级视觉皮层中方向选择性细胞的产生，这类似于人工神经网络中的卷积和池化操作。最后，我们介绍了稀疏编码假说，从计算角度解释了V1细胞感受野的形成原因，即为了用最少的神经元活动高效地表征自然图像。这些核心概念和环路模式，不仅是视觉系统的基础，也广泛存在于其他感觉和运动系统中。

020：为何万物遍布（大脑各处） 🧠

在本节课中，我们将探讨一个神经科学领域正在兴起的重要概念：大脑功能并非像传统教科书图表那样严格分区。我们将以视觉系统为例，说明即使在初级感觉皮层，也存在多种类型的信息处理。本节将结合最新的高密度神经记录技术的研究发现，揭示大脑功能的“万物遍布”特性。

在之前的几讲中，我们讨论了视觉处理，以及从视网膜到外侧膝状体，再到初级视觉皮层V1，并最终到更高级视觉皮层V2、V3等的经典通路。我们通常将这些大脑区域描绘成独立的模块或岛屿，每个区域负责特定功能，例如视觉区、听觉区等。

多年来，研究人员绘制了许多精美的图表来展示不同视觉区域的功能。例如，下图是David Van Essen和Jack Gallant在1994年提出的一个经典总结。

图表底部是视网膜和外侧膝状体层，它们检测光点。信息传递到V1，开始检测不同朝向的条形。虽然本系列视频尚未深入讨论，但如果继续研究更高级的视觉区域，会发现神经元开始选择性地响应更复杂、更全局的特征，例如面孔，而不论面孔在图像中的位置。

人们利用多种实验技术绘制了这些图表，包括单细胞记录和不同类型的功能性磁共振成像。如果你查阅大脑工作原理的资料，经常会看到类似下图的描绘。

这些图表将大脑划分为色彩鲜明的区域，并标注名称和功能。例如，额叶皮层通常与高级决策功能相关联。

然而，现实情况是，尤其是近年来使用高通量神经记录和成像技术后，我们越来越清楚地认识到，上述故事至多是非常不完整的。接下来，我将展示几个例子来说明这种不完整性。

在Steinmetz等人2019年的研究中，他们将多个Neuropixels探针植入小鼠大脑的不同区域。如果你想了解更多关于Neuropixels探针的信息，它们非常酷，是目前我们能植入大脑的最高密度探针，拥有数千个记录位点。这意味着我们可以同时从数千个位点记录，观察大脑多个不同区域和电路部分的大量同步活动。本系列有关于细胞外记录技术的视频，可供回顾其原理和优势。

他们利用这些探针不仅观察了V1区的单个细胞，还观察了V1区的大量细胞，以及视觉区以外其他脑区的大量细胞。研究发现，即使在视觉处理通路的经典第一站——V1区，虽然确实存在对视觉刺激的表征，但实际上也存在处理和反映其他信息的细胞，包括与动作相关的信号。这表明，视觉、动作和决策之间并非像某些图表所引导我们认为的那样严格分区。这是直接证据，证明即使在被认为是纯粹的初级视觉感觉区V1，也存在大量其他感觉信息甚至动作导向的信号。所以，情况并非那么简单。

另一项研究提供了沿相同思路的证据。Musall等人2019年进行了一项类似实验，他们同样使用了Neuropixels探针，但在这篇论文中，主要采用了宽场钙成像技术来观察小鼠整个背侧皮层表面。与人类大脑不同，小鼠皮层是一个平坦的薄片，这虽然对小鼠可能不利，但对我们非常有利，因为它没有沟回，我们可以同时成像整个皮层。

他们进行了一个经典的小鼠行为实验，测试小鼠对视觉和听觉刺激的反应。传统的数据分析方法是，在恰好植入探针的脑区寻找视觉或听觉刺激表征的签名。而这项研究的妙处在于，利用宽场钙成像，他们可以无偏地监测整个大脑皮层表面，而不仅限于单个或少数几个脑区。此外，他们也不局限于记录可产生动作电位的细胞，而是可以观察所有细胞的整体平均活动。

由于他们不局限于分析已知刺激的反应，还能追踪大量视频特征（例如通过高速摄像机记录小鼠面部、胡须抽动、后肢动作等），他们发现，大脑中表征实验者指定任务（闪烁的光、声音等）的部分实际上非常小。大脑主要在进行大量非指令性活动，例如抓挠后肢、因环境气味变化而产生的反应等。这些自发活动比实验者呈现的声音和闪光刺激占据了大脑更多的处理资源。当然，这里进行了很多拟人化解读，但核心观点是：大脑所做的远不止以我们实验者易于控制的方式表征视觉和听觉的感受野。

以上两项研究都指向一个总体观点：大脑远不像我们的图表所显示的那样整齐划分。近年来，尤其是最近，有大量论文提出了类似观点。我们看到的所有图表都标明这是听觉皮层、那是顶叶皮层、那是前额叶皮层，我们画线仿佛它们是真实存在的界限，就像种植郁金香时规定紫色郁金香种在这里，粉色郁金香种在那里，并且不能越界。但这完全不是大脑的工作方式。

大脑比那混乱得多，因为存在大量的反馈连接，所有这些脑区都以我们才刚刚开始理解的方式相互交流。我们也不完全理解为什么会这样：为什么大脑不像我们的图表那样分区？让“万物遍布”有什么意义？越来越清楚的是，“万物遍布”很可能是事实，但我们还不知道确切的原因。

我之所以分享这些，是因为这代表了神经科学中一个新兴的领域。这部分内容之所以有趣，是因为它真正展示了我们对大脑的理解在某种程度上是跟随技术发展而演进的。我重点提到的这两篇新论文及其相对新颖的发现，只有在神经活动测量、记录乃至操控技术取得进步后才成为可能。

现在我们知道，“万物遍布”以及“一切同时发生”的观点在更细微的层面上是真实的，这比我们过去的认知更为复杂。我们现在努力研究的是：为什么会发生这种情况？这有什么好处？我目前没有这些问题的答案，但我对答案非常感兴趣。希望未来会有许多人致力于此，我们将得到更细致的解答。

本节课中，我们一起学习了大脑功能“万物遍布”的新兴概念。我们回顾了传统的严格分区模型，并通过两项利用高通量神经记录技术（Neuropixels探针和宽场钙成像）的最新研究，看到了即使在初级视觉皮层V1，也存在多种非视觉信息的表征，并且大脑大量活动用于处理实验指令之外的自发行为。这揭示了大脑各区域通过密集的反馈连接高度整合，其功能划分远比教科书图表复杂和模糊。理解这一概念有助于我们认识到，对大脑的探索随着技术进步而不断深入，而“为何万物遍布”正是当前神经科学面临的前沿问题之一。

神经科学入门：P21：化学感觉：味觉与嗅觉 👃👅

在本节课中，我们将要学习化学感觉，即味觉与嗅觉。我们将探讨这两种感觉的基本原理、它们之间的区别与联系，并通过一个简单的小实验来理解嗅觉如何极大地影响我们对“味道”的感知。

我们接下来的探索之旅将聚焦于味觉与嗅觉。我们将跟随嗅觉的指引，讨论化学感觉的下一步。这一系列讲座非常有趣，不仅因为我个人非常喜欢食物并乐于谈论它，还因为动物探测周围化学环境的能力是一种普遍存在且在进化上至关重要的行为。

例如，如果你是一条海洋中的鱼，你可能会通过探测水中的气味来判断自己来自哪条溪流，并决定返回何处产卵。或者，如果你是一只昆虫，你会在嗅觉环境中飞行，寻找可以进食、享用并产下下一代卵的腐烂水果。作为人类，跟随鼻子寻找下一餐的想法对我们大多数人来说并不陌生。如果闻到香味，我们可能会想过去看看，心里想着“那边在煮什么？那就是我想吃的”。

我们的化学感觉通常分为味觉和嗅觉。这里我要指出几点区别，尽管它们并非完全遵循截然不同的规则。

味觉感受器倾向于检测水溶性分子。我们认为它们有五种不同类型，分别对应甜、咸、苦、酸和鲜味。鲜味是我们对“鲜香”的感觉。英语中没有更明确的词来描述它，因此“umami”这个词是从日语借用到英语中，用以表示鲜味。富含蛋白质的食物通常具有很多鲜味。

嗅觉感受器则倾向于检测空气中漂浮的挥发性分子。如果你是一种水生动物，这指的就是在海洋中漂浮的挥发性分子。嗅觉感受器的种类多到难以命名。人类有数百种，其他哺乳动物甚至有数千种。这是一套非常复杂的感受器系统，我们将在本系列的第二讲中详细讨论。

因此，味觉感受器和嗅觉感受器是不同的，但它们在解剖结构上也密切相关。例如，两者都位于面部区域，即你的鼻子和嘴巴附近。舌头上有很多味觉感受器，它们也分布在上颚。鼻腔是你通过鼻子吸入空气的地方，那里也分布着许多嗅觉感受器。此外，你的口腔后部有一条通道向上通往鼻子。因此，味觉和嗅觉这两种感觉并非真正分离，在许多不同动物中它们也是不可分割的，我们稍后会看到一些例子。

为了说明这一点，我们将以一个演示开始本讲。我鼓励你跟着一起做这个实验。

以下是实验步骤：

找一颗软糖或某种糖果。
捏住鼻子，防止空气进出，从而阻止嗅觉被激活。
将糖果放入口中咀嚼，注意它尝起来是什么味道。
在继续咀嚼的同时，松开鼻子，注意风味发生的变化。

这个演示旨在说明，当你想到“柠檬的味道”或某种食物的“味道”时，你通常想到的并非其真正的味觉，而是其味觉与嗅觉的结合。为了清晰地证明这一点，我进行了这个实验。我使用了一颗紫罗兰口味的糖果。捏住鼻子，将糖果放入口中。它尝起来像糖。然后松开鼻子，一旦闻到气味，紫罗兰的香味瞬间充满我的鼻腔，糖果尝起来就像紫罗兰糖了。这就是你应该注意到的现象。

根据你选择的软糖口味，效果可能不同。柑橘口味的软糖效果通常很好。紫罗兰糖果效果也很好。但有些口味的软糖，这个演示效果不佳，例如肉桂味或辛辣味的软糖。至于原因，你需要结合本讲以及关于躯体感觉的讲座知识来理解。

本节课中我们一起学习了化学感觉的概述，区分了味觉与嗅觉的基本原理，并通过一个生动的实验体验了嗅觉对整体风味感知的关键作用。在接下来的视频中，我们将深入探讨味觉感受器和嗅觉感受器的具体工作机制。

022：味觉感受的神经生物学 👅

在本节课中，我们将要学习味觉系统。我们将从味觉系统的初级感觉神经元开始，探讨它如何检测不同的化学味觉，以及这些信息如何传递到神经系统的其他部分。

味觉感受器与味蕾

味觉感受器位于你的舌头上。如果你放大舌头并在显微镜下观察，会注意到它有许多微小的凸起结构。进一步放大这些凸起结构，你会看到单个的味蕾。每个味蕾内部都有一束细胞，其中包含了所有的味觉感受器细胞。味蕾中间有一个小孔，称为味孔。溶解在化学环境（如你正在吃或喝的东西）中的化学物质可以通过味孔进入，接触到味觉感受器细胞。这些味觉感受器细胞会检测特定的化学物质，并将信息通过舌头的味觉神经传递出去，投射到神经系统的其他部分。

味觉感受器细胞的结构

让我们更仔细地观察这些味觉感受器细胞。它们的结构对你来说应该并不陌生，因为这种组织方式——局部的初级感觉神经元投射到某种神经节细胞，再由神经节细胞投射到神经系统的其他部分——与我们之前在视网膜系统中看到的完全一样。味觉系统稍微简单一些，因为中间的细胞层更少。它基本上只在初级感觉神经元和神经节细胞之间传递信息。在视网膜中，我们有光感受器、多种双极细胞、无长突细胞和水平细胞，然后信息才传递到视网膜神经节细胞。因此，视网膜中进行的计算比味觉系统中进行的要复杂得多，但基本思路是相似的，只是更简单一些。

我们有初级味觉感受器细胞。味觉感受器细胞本身没有轴突。它们检测味道（例如糖的甜味或苦味），我们稍后会讨论其分子基础。无论检测到什么，它们都会通过在其底部释放神经递质来激活味觉神经节神经元。这些神经节神经元就像视网膜神经节神经元一样，是唯一将信息投射到神经系统其他部分的细胞。因此，初级味觉感受器本身的信息永远不会直接传递到神经系统，只有通过激活味觉系统中的神经节细胞，信息才能传递出去。

关于这些味觉感受器细胞的一个有趣事实是，它们使用ATP作为神经递质。作为生物学家，我们都知道ATP是细胞使用和传递能量的主要方式。但在这种情况下，味觉感受器细胞实际上使用ATP作为一种神经递质。这是一个有点特别的神经递质选择。但如果你想一想，鲜味感受器实际上是被谷氨酸作为配体激活的。当环境中存在谷氨酸时，它会尝起来很鲜美，因为谷氨酸是一种氨基酸。因此，当你的感受器试图检测环境中的谷氨酸时，你不能使用谷氨酸作为神经递质也就不足为奇了。所以这里它们使用了ATP。

味觉分布图：一个误解

我记得在小学时，有一节科学课上，我必须给一张舌头地图涂色，标出负责不同味道的区域。多年来我一直以为这是真的。你可以想象当我第一次得知这完全不正确时有多惊讶。在味觉系统中，事实并非如此。实际上，你的每一个味蕾都包含所有五种化学味觉的感受器。因此，味蕾的定位确实意味着你舌头的不同部位对味道的敏感度不同，但绝对没有证据表明不同类型的味道定位在舌头的不同区域。我知道有些人声称吃某些东西有正确的方法，必须放在嘴里的不同部位，但这可能与质地、气流或其他因素有关，而不是因为味觉感受器在舌头上的定位不同。

味觉感受器的分子机制

现在让我们谈谈味觉感受器是如何工作的。以下是你的味觉感受器，我先展示其中四种，第五种稍后再谈，因为它是一个特例。我们有鲜味、甜味和苦味。这三种感觉都是由G蛋白偶联受体介导的。这并不奇怪，因为GPCRs非常重要。如果你忘了它们是什么，可以回顾我们之前关于代谢型突触后受体的讲座，那是我们第一次介绍GPCRs。我们在视觉讲座中也看到了GPCRs，因为视蛋白（负责在视觉系统中检测光和光子的蛋白质）也是GPCRs。所以它们在这里再次出现并不奇怪，因为我们在神经系统的各个部分以及身体的其他细胞分子生物学中经常看到它们。

鲜味检测鲜美的味道，甜味检测甜味。这两种通常被认为是吸引性的味觉感受器，因为你通常会寻找味道好的食物，你想要高热量且不会杀死你的东西。另一方面，苦味感受器是GPCRs，通常对你的身体有相反的效果。对大多数哺乳动物来说，它们是厌恶性的。这是因为苦味往往与对身体有毒或有害的物质有关。例如，奎宁、士的宁和阿托品等物质都被感知为苦味，因为我们舌头上有能与它们结合的苦味感受器。

首先，让我们多谈谈鲜味和甜味感受器。它们是GPCRs，实际上有三个基因形成了两种不同的蛋白质异源二聚体，构成了你的鲜味感和甜味感。如前所述，鲜味是富含蛋白质的味道，谷氨酸是一种氨基酸。因此，你可能需要一个对谷氨酸敏感的味觉感受器，包括味精，它能让食物尝起来更鲜美。鲜味感受器是由T1R1和T1R3组成的异源二聚体。如果你将T1R3与T1R2结合在一起，就得到了甜味感受器。所以，这三个基因形成了这两种不同的感受器，它们密切相关，能够相互形成不同的构型，构成了你的鲜味感和甜味感。你的甜味感受器对蔗糖、果糖以及其他几种糖类（如乳糖）敏感。还有一些其他天然存在的分子以及各种人工甜味剂也能与这些甜味感受器结合。

一个思想实验：老虎与熊猫

既然我们已经讨论了这两种密切相关的味觉及其背后的基因，我想进行一个思想实验。这里有两只动物：一只老虎和一只熊猫，它们都属于食肉目。问题是，根据你对它们饮食习惯的了解，猜猜哪种味觉感受器在哪只动物身上缺失了？

你可以思考一下。老虎是食肉动物，除了肉什么都不吃。所以它们真的没有对甜味的喜好。事实上，如果你查看它们的基因组，你会发现老虎已经失去了甜味感受器基因，它们不再拥有这些基因。另一方面，熊猫虽然是食肉目动物，但已经失去了对肉的喜好，它们是素食者，只吃竹子。因此，它们实际上已经失去了鲜味感受器，不再对鲜味有感觉。它们确实有大量额外的苦味感受器，因为这与它们的饮食习惯有关。

这是一个关于趋同进化的美妙故事。小熊猫和大熊猫在进化上是不同的谱系，但你可以看到，尽管它们彼此没有亲缘关系，却独立进化出了突变，导致它们不再拥有鲜味感受器。在红熊猫和大熊猫中，这些基因都变成了不再活跃的假基因。这是一篇非常棒的论文，因为不仅它们的鲜味感受器有趋同进化，由于饮食习惯，它们在解剖结构上也有趋同进化。这把我们关于感觉神经生物学的知识与不同动物的进化生态位和习性联系在了一起。所以，如果你把这些放在一起看，这一切都说得通。

苦味感受器

接下来我们谈谈苦味感受器。如前所述，苦味感受器也是GPCRs。但与鲜味和甜味感受器（一种鲜味感受器和一种甜味感受器）不同，实际上有几十种不同的苦味感受器。这是因为我们的环境中有各种各样的化合物，你可能不想吃它们。如果你吃了什么东西，嚼了两秒钟后觉得“哦，这有点苦”，你还有时间把它吐出来。由于存在多种不同的化合物，我们实际上有多种不同的苦味感受器对它们敏感。然而，与甜味和鲜味不同，对于我如何处理那块尝起来苦的食物来说，知道它是哪种苦味并不重要。因此，这些T2R基因（人类有30个）的检测阈值要低得多。我对苦味的检测阈值比甜味低得多，我可以尝到微量的苦味，这样我就能很快把食物吐出来，以防对我有害。而且，它们还在单个味觉感受器细胞上共表达。这意味着，究竟是哪种感受器被激活并不重要。对于引导我的行为，传递到神经系统其他部分的全部信息就是“有东西尝起来是苦的”。我不知道是哪种苦味，这也不重要，因为我要做的就是把它吐出来。

我们在关于感觉与行动的介绍性讲座中讨论过这一点，并思考了感觉系统的组织方式。因为如果你考虑神经系统的目标——你首先拥有大脑和神经系统的原因——是为了引导你的行为和未来的决策。所以，任何与你作为生物体下一步要做什么无关的信息，往往会被忽略。我们在视觉系统中看到过这一点，当我们讨论视觉系统中的对比度、开细胞和关细胞（如视网膜神经节细胞）以及V1区中对朝向敏感的条形细胞时。它们实际上并不告诉你发生了什么，它们以某种方式过滤现实，因为其余的信息并不重要。对比度增强细胞之所以存在，是因为你希望关注环境中正在变化的东西，而不是实际存在的东西，因为后者信息量太大，你并不关心。我们在苦味感受器中看到了类似的概念。这里基本上存在一种汇聚：究竟是哪种苦味并不重要，重要的是我要怎么做——把食物吐出来。因此，所有这些不同的T2R基因都在同一个味觉感受器细胞中表达，因为这实际上并不重要。

苦味通常是令人厌恶的，因为存在所有这些名字可怕、你绝对不想吃的化合物，如士的宁、奎宁和阿托品。然而，人类作为非常有创造力的生物，实际上已经学会了在有限的背景下非常享受苦味，这是一种习得行为。通常孩子不喜欢苦味食物，但我们可以学会享受吃和喝不同类型的苦味物质。

酸味感受器

关于酸味的故事也很吸引人。我们接着讨论鲜味、甜味和苦味之后，来看看酸味。据我们所知，酸味感受器不是GPCR。当我查阅人类和哺乳动物酸味感受的分子基础时，我惊讶地发现，直到2019年，哺乳动物的酸味分子感受器才被最终确定。想想看，我们了解光感受器、触觉传感器多久了？这绝对让我感到惊讶，我们对味觉的了解是我们每天与环境互动的基础，然而我们仍然对它们知之甚少。

据我所知，根据我能在文献中找到的最新资料，酸味感受器是一类被称为Otopetrins的分子，它们是阳离子通道。这也许并不奇怪。所以这不是GPCR，而实际上是一个阳离子通道。Otopetrins先前被发现在内耳前庭系统中参与重力感应，现在发现它们也在味觉系统的味蕾中表达。有一系列漂亮的实验证明，它们不仅是诱发哺乳动物系统酸味行为所必需的，而且是充分的。我认为这真的很酷。

一个味觉“黑客”：神秘果

这里有一种可以“黑入”你味觉系统的方法。有一种被称为神秘果的水果，它看起来像一个小小的红色浆果。它内部含有一种名为神秘果蛋白的糖蛋白分子。神秘果蛋白的作用是给你一种味觉错觉，基本上是一种味觉幻觉。如果你咀嚼这种浆果，在接下来的半小时左右，任何通常尝起来酸的东西实际上会变得非常甜。我再说一遍：如果你在咀嚼神秘果后吮吸柠檬，柠檬通常很酸，但尝起来会像你喝过的最好喝的柠檬水。

在分子水平上发生的是，这种神秘果蛋白糖蛋白会与你味蕾中的甜味感受器结合。它结合到那些T1R2/T1R3异源二聚体上。然后在酸的存在下，它会激活甜味感受器。这就是这种糖蛋白的作用。这是一个非常奇特的感官错觉。我认为实际上可以买到这种分子的药丸形式。所以，如果你没有种植神秘果树的朋友，也有可能以药丸形式获得这种分子。如果你想把它作为一个派对把戏，这是一个有趣的实验。

咸味感受器

好了，我们讨论了鲜味、甜味、苦味和酸味，现在轮到咸味了。尽管它只是盐，而盐是生命所必需的，但实际上相当神秘。作为神经科学家，我们仍然不清楚味觉系统中咸味感受的根本基础是什么。我们实际上不知道涉及哪些分子。部分原因是这使得问题变得复杂：鲜味和甜味是开胃的，苦味是厌恶的（尽管如上所述，你可以学会喜欢它），酸味更复杂一些，咸味也是如此。

咸味之所以复杂，是因为在低浓度时，盐非常开胃。如果你吃过盐放得不够的食物，味道就不太好；如果加了适量的盐，味道就很棒。但在更高的浓度下，盐就非常令人厌恶。如果你曾在海洋中游泳并呛了海水，那感觉相当糟糕。所以，盐在高浓度下并非明确是积极的。我们确实知道小鼠体内表达一组阳离子通道，即上皮钠通道，它们是小鼠尝到咸味所必需的。然而，我们知道这并不能完全解释一切，因为至少人类的舌头不表达这种蛋白质。所以我们并不真正知道人类发生了什么，以及我们尝到咸味的能力。此外，我们也不知道在高浓度下产生咸味厌恶特性的分子机制是什么：是由相同的通道介导的吗？有不同的通道吗？涉及不同的系统吗？这是在舌头之后发生的计算吗？这些都是神经科学中仍然不清楚、有待解决的问题。

我还要指出，除了这五种不同的味觉感受器，人们还考虑其他类型的味道和可以从口腔和舌头收集的感觉信息，这些不在此列表中，例如水的味道。甚至水的味道也有几篇论文在讨论，人们越来越多地开始研究这些。你可以想象，研究“水尝起来像什么”这样的东西真的很难，但水确实有味道，不仅仅是里面的东西。水的味道真的很难研究。但我在这里至少告诉你我们对鲜味和酸味感受器的了解。鲜味和甜味感受器研究得相当充分，酸味感受器我们刚开始弄清楚，咸味感受器我们还在研究。这些对于我们感知食物味道，至少是当我们把它放在舌头上时的味道，非常关键。

辣味：不是味觉，而是体感

我们在食物中真正享受的另一类东西实际上并不作用于味觉感受器。这是我个人喜欢的，比如我喜欢辛辣食物。辣味食物含有一种叫做辣椒素的分子。辣椒素是这类分子中的一种，由不同类型的辣椒产生。辣椒产生辣椒素，辣椒素尝起来辣，我们用“辣”这个词，但它实际上并不作用于任何味觉感受器，它作用于其他东西——一种TRPV通道。TRPV1通道是阳离子通道，实际上遍布你的触觉系统和躯体感觉系统。我们稍后会在躯体感觉讲座中详细讨论，这里先提一下，因为当你品尝辛辣食物时，它并没有作用于任何味觉感受器，而是实际上作用于这种躯体感觉感受器，特别是TRPV1通道，它通常被高温激活。

如果你了解中国菜，你还会知道实际上有一个单独的词来形容不是热辣，而是“麻”的感觉，这就是“麻辣”。“麻”的感觉是由一种完全不同的、与辣椒素无关的分子介导的，这种分子看起来一点也不像辣椒素，它是一种被称为羟基山椒素的分子。这种分子不是由辣椒素植物产生的，而是由花椒树产生的。实际上，我以前家前院就有一棵很大的花椒树，我很喜欢它。就像TRPV1通道被辣椒素激活一样，这种分子会激活对振动敏感的触觉传感器。有几篇论文讨论了被“麻”感受器和“辣”感受器激活的传感器之间的分子机制差异。

辣椒素的进化之谜

你可能会问自己，这是一个有趣的进化问题。动物喜欢吃水果，水果为我们制造不同的美味，因为它们希望我们帮它们传播种子。这就是为什么很多水果会产生果糖，果糖是甜的，我们非常喜欢果糖，我们吃这些水果，并帮它们传播种子。这对大多数水果来说是有道理的，但这并不能解释辣椒属植物的果实为什么会制造辣椒素，因为高浓度的辣椒素实际上是令人厌恶的。同样，作为人类，我们似乎可以学会喜欢任何东西，我们可以学会喜欢疼痛，但这确实是疼痛。对大多数小动物来说，辣椒素是令人厌恶的。那么，作为辣椒属的多肉果实，你为什么要费心制造一些让你的果实对小动物来说不那么开胃的东西呢？

这里有趣的故事与小哺乳动物和鸟类吃水果的方式差异有关。这里有一个实验，他们比较了三种不同类型的动物：仙人掌小鼠、林鼠和矢嘲鸫（一种食果鸟）。他们喂给它们三种不同类型的水果：朴树果、不辣的辣椒和很辣的辣椒。他们发现，小哺乳动物避开很辣的辣椒，但鸟类以相同的浓度吃所有三种。鸟类会像吃蓝莓一样吃辣辣椒，它们真的不在乎，它们都喜欢。而像仙人掌小鼠或林鼠这样的小哺乳动物则主动避开非常辣的辣椒。

因此，现在认为辣椒素辣椒是一种定向威慑剂。鸟类的TRPV1通道对辣椒素不敏感，鸟类根本尝不出辣味，它们没有相应的感受器。它们的TRPV受体是别的样子，对辣椒素不敏感。辣椒这样做的原因如下：小哺乳动物吃水果时会咀嚼它，我们咀嚼它。对于辣椒属植物来说，当小哺乳动物咀嚼它们的果实并咀嚼种子时，种子在被传播到远处后就不再能够发芽。而鸟类会整个吞下果实，因此鸟类实际上是传播辣椒种子的优秀媒介。所以辣椒进化出了辣椒素作为一种定向威慑剂。它不能完全阻止小哺乳动物吃它们，但可以通过分子水平上定向释放这种辣椒素化合物，使得老鼠不能吃它，而鸟类则完全没问题。我认为这是植物与不同类型小动物之间化学战的又一个美妙故事。

味觉通路：从舌头到大脑

我们讨论了味觉感受器和味觉神经节。来自舌头的味觉神经通过孤束核投射到脑干，然后像视觉一样上达丘脑，再从丘脑到皮层。这又是一个典型通路：初级传入神经元（初级感觉神经元）投射到神经节细胞，神经节细胞有时经过一两个中继站到达丘脑，然后从丘脑到皮层的某个部分。我们将在所有不同的感觉系统中反复看到同样的事情，只有少数例外。

味觉、记忆与情感

与视觉不同，食物是很多人都喜欢的东西。比如我真的很喜欢食物，在我的家庭里，我们总是喜欢吃火锅，这对我们来说尤其是在中国新年时是一种传统。像许多其他感觉模式一样，食物具有这种特殊的能力，能够唤起记忆和怀旧之情。对于那些不一定对所有人都有吸引力的食物来说尤其如此。这是一张臭豆腐和一些蓝纹奶酪的图片。我个人碰巧都喜欢它们，但我再次意识到，这种怀旧之情部分是因为我从小就吃这些类型的食物，我学会了喜欢它们，而且它们并不真的那么……嗯，很多人不喜欢这些类型的食物。但对某些人来说，味道和气味有一种特殊的能力，能引起深深的怀旧感。你可能走进别人的厨房，闻到某种汤的味道，突然就被带回到你奶奶的厨房，因为它闻起来就像她会用来做饭的东西。因此，我认为食物、味道和气味能够引发非常强烈的情感和记忆，这种能力在神经通路如何支撑这些强烈情感和记忆方面是相当有趣的。

这里有一篇非常有趣的论文，我要重点介绍一下，因为它将味觉系统的感觉能力与我们形成这些非常强大的记忆的能力，以及我们赋予这些不同味道和气味的效价和价值联系在了一起。我告诉过你，味觉信息通过丘脑的不同中继站投射，然后投射到味觉皮层。味觉皮层的组织方式是，有一部分负责甜味，有一部分负责苦味，就像视觉皮层有拓扑图一样，视觉皮层有不同的区域对视觉空间的不同部分做出反应。在味觉皮层，你同样有这种拓扑组织，甜味在一个地方，苦味在另一个不同的地方。你可以看到它们在解剖上是不同的，你可以把它们分开。

前沿研究：光遗传学揭示味觉与情感的连接

这篇论文证明，如果你观察味觉皮层接下来投射到哪里，它会投射到一个叫做杏仁核的地方。我以前没有和你们讨论过杏仁核，所以我在这里用一两句话总结一下：杏仁核是你大脑深处的一个结构，是边缘系统的一部分，我们认为它与恐惧、记忆和不同类型的攻击性有关。它是一个与非常原始的感觉相关的大脑区域。他们在这里证明，甜味皮层和苦味皮层实际上也投射到杏仁核的不同部位。

他们使用的实验方法非常有趣，我花点时间给你们介绍一下。他们在这里注射了一种AAV病毒，一种腺相关病毒，它表达Cre重组酶，并且是一种顺行AAV病毒。我来分解一下这些术语：AAV（腺相关病毒）实际上不是腺病毒，它是一种完全不同的病毒，只是有这个名称。它是一种感染神经系统的病毒。如果你把它注射到大脑中，它会被神经元吸收。这种特殊的病毒是顺行AAV，这意味着它会被神经元吸收，并沿着轴突运输的方向运输。在这种情况下，如果你把它注射到味觉皮层，它会进入味觉皮层中的所有细胞。然后，所有这些细胞都会沿着轴突的方向运输这些AAV病毒，而不是反向，这就是顺行的意思。也有逆行病毒，但这种是顺行的。所以它会沿着那些轴突走，到达那些味觉皮层神经元要去的地方，它们会去到它们突触连接的下一个地方。它们可以将病毒一直运输到轴突末端，并“跳跃”到该神经元投射到的下一个神经元作为突触。由于Cre系统，他们设计了这只小鼠，使得Cre在下一个突触后细胞中开启一个红色荧光蛋白（这里是tdTomato）。所以，只有当那个细胞是你注射AAV的细胞的突触后伙伴时，它才会表达红色荧光蛋白。

这是一种病毒追踪技术，是一种非常酷的技术。你注射这种病毒，你设计这只小鼠，使其具有这种特性：只有当它接收到Cre时，tdTomato这种红色荧光蛋白才会被开启。然后，你通过将Cre传递到一个完全不同的大脑区域，只有区域A和区域B之间的投射接收到那个Cre，并导致杏仁核中的细胞发出红光。这就是他们如何证明，如果你将AAV-Cre注射到苦味皮层，它会到达杏仁核的一个部分；如果你将相同的病毒注射到味觉皮层的甜味部分，它会投射到杏仁核的完全不同的部分。这表明，这两种不同的信息通道——苦味和甜味——可能与不同的感觉、不同的效价相关联，与对甜味或苦味刺激的不同反应方式相关联。

他们进一步通过光遗传学实验证明了这一点。光遗传学是现代神经科学中光学方法的一个主题。如果你想回顾关于现代神经科学中光学方法的视频，有一节课我讨论了光遗传学的基础知识及其工作原理。简而言之，如果我们能把正确的蛋白质放入细胞，我们就可以用光打开或关闭细胞。在这里，我们要做的是，我们将使用一种表达通道视紫红质蛋白的AAV病毒，将其注射到味觉皮层。然后，我们不是将光照射在味觉皮层，而是实际上将光照射在杏仁核上。因此，只有从我注射病毒的地方投射到杏仁核的细胞才会被激活。他们发现，如果他们将病毒注射到甜味皮层，然后在杏仁核照射激光，当小鼠舔水（只是普通的水）时，它会舔得更多。而如果他们将病毒注射到味觉皮层的苦味部分，并在杏仁核照射光，杏仁核中的苦味投射会导致小鼠实际上舔得更少。换句话说，这不是刺激物的身份（水实际上是甜的还是苦的或其他什么），而是你激活了大脑中这个杏仁核边缘系统区域，使得小鼠对相同的刺激做出了不同的行为。

这有点复杂。所以想想这里的逻辑：有一种方式我们识别刺激物的不同部分——嗅觉环境，它是红色的吗？是绿色的吗？我们对它有情感感觉吗？它是苦的吗？是甜的吗？我要怎么做？在这篇论文中，通过使用这种将光遗传学靶向不同神经回路区域的病毒传递的巧妙技术，他们能够厘清这些关于“你如何知道某物是什么”、“你对它的感觉如何（效价）”、“你打算怎么做”的想法。这真的很巧妙。

总结

好了，理解我们味觉的关键概念。我们走得很远，从非常基础的味觉感受器神经生理学，到使用光遗传学等非常现代的技术来剖析这些复杂的回路，包括我们的恐惧和我们的味觉。

以下是本节课的核心要点总结：

味觉感受器细胞：存在于味蕾中。它们是混合的，在人类舌头上并不定位分布。
信息传递路径：味觉感受器细胞本身没有轴突，它们通过释放神经递质激活味觉神经节细胞，就像视网膜中光感受器激活视网膜神经节细胞一样。味觉神经节神经元将信息投射到味觉通路的其他部分，包括经过丘脑再到皮层，并从皮层到其他未知区域。
分子机制：甜味、鲜味和苦味感受器都是GPCRs（G蛋白偶联受体）。希望这对任何人来说都不奇怪，因为下一讲将是关于嗅觉的，你也不会惊讶地听到我们的嗅觉系统中也有GPCRs。
其他味觉：酸味感受器是Otopetrin阳离子通道。咸味感受器的分子基础尚不完全清楚。
辣味：不是真正的味觉，而是通过激活TRPV1等躯体感觉受体（如对热敏感的通道）产生的感觉。
高级处理：味觉信息最终到达味觉皮层，并进一步投射到杏仁核等与情感和记忆相关的脑区，将味觉感知与行为决策和情感体验联系起来。

本节课中，我们一起学习了味觉系统从外周感受器到中枢处理的完整通路，探讨了不同味觉的分子机制，并通过有趣的进化和前沿研究实例，理解了味觉如何与我们的行为、情感和记忆紧密相连。

023：嗅觉感受、气味受体与嗅觉环路 👃

在本节课中，我们将要学习嗅觉系统。嗅觉是我们感知世界的基本方式之一，它无处不在，对我们的生活和与环境的互动至关重要。我们将从嗅觉感受器开始，了解气味分子如何被检测，并追踪信号如何通过嗅觉环路传递到大脑。

嗅觉的普遍性与重要性

嗅觉是一个不可避免的话题。它环绕着我们，是我们生活和与环境互动方式的基础。当我们失去嗅觉时，可能会产生非常显著且令人痛苦的后果。

你的嗅觉始于鼻子。当你吸入空气时，周围环境中的挥发性有机分子会进入你的嗅上皮。嗅上皮内部存在初级感觉细胞，即嗅觉受体神经元。

人类嗅觉能力辨析

首先，让我们澄清一些误解。我们通常认为人类的嗅觉很差，而其他动物则更灵敏。虽然存在差异，但“人类嗅觉差”这个观点可能源自17世纪，并随时间流传下来，但不一定正确。

与大脑其他部分相比，人类的嗅球确实相对较小。例如，人类大脑相对于嗅球来说非常庞大，而小鼠的嗅球则占其大脑的更大比例。然而，从绝对尺寸来看，人类的嗅球并不小，它实际上是一个相当大的结构。

另一项证据来自对不同化学物质检测阈值的测试。下图展示了人类、小鼠和蜘蛛猴等非人灵长类动物对各种化学物质的最低可检测浓度。结果显示，对于所有这些化学物质，人类的检测阈值与其他动物（如小鼠和非人灵长类）相当。事实上，对于其中一种化学物质（3-巯基-3-甲基丁酸甲酯），人类在这三者中具有最高的灵敏度。

我们的嗅觉敏锐度非常出色。事实上，许多哺乳动物物种的嗅球拥有大致相同数量的神经元。从功能上讲，人类能够区分数量惊人的气味，甚至可以追踪地面上的气味轨迹。

在一个实验中，研究人员比较了狗追踪野鸡气味轨迹的策略，以及人类追踪巧克力气味轨迹的能力。人类参与者被蒙住眼睛，只能依赖嗅觉。结果发现，人类不仅能够追踪巧克力气味轨迹，还使用了被称为“抛掷-突进”的策略。这种策略是许多动物物种追踪陆地、空气和水生气味轨迹的稳健方法。

当人类只能依赖嗅觉时，我们实际上拥有相当好的嗅觉能力，并且完全能够使用它。

动物嗅觉的形态学优势

另一方面，许多动物依赖嗅觉环境作为感知世界的主要方式，这与人类存在明显差异。这种差异很大程度上与嗅觉系统的神经生物学无关，而与鼻子的形态结构有关。

在一项研究中，研究人员对一只金毛猎犬的鼻子进行了3D扫描和打印，并研究了其气流模式。他们发现，由于狗鼻子的特殊形态结构，当它们呼气时，气流会从目标物体旁边排出，而不是直接吹向它。这使得狗能够在多次嗅闻中持续采样目标气味源，而不会在呼气时干扰气味。

因此，狗之所以是更好的“嗅探者”，部分原因在于其鼻子的形态结构和呼吸方式，而不一定是因为它们拥有更多的嗅觉受体或更好的嗅球。

立体嗅觉与特殊适应

动物做的另一件事是进行立体嗅觉，而人类在这方面做得较少。这在动物界相当普遍。例如，蚂蚁用触角嗅觉，它们左右两侧的触角可以探测气味信息，通过比较差异来感知气味来源的方向性。这也是锤头鲨拥有极度特化、相距甚远的两个鼻孔的主要理论之一，它们可能通过立体嗅觉来定位气味方向。

这也解释了为什么蛇有分叉的舌头。蛇的舌头上并没有味蕾，取而代之的是嗅觉受体。一种观点认为，蛇利用舌头两个尖端主动感知环境中的气味，并通过比较两个尖端接收到的信息差异，来定位气味分子的方向和位置，这与昆虫的触角功能类似。

此外，蛇还拥有犁鼻器。大多数脊椎动物都有犁鼻器，但人类和一些灵长类动物是例外。犁鼻器位于口腔后部、上颚上方，对信息素敏感，并能进行定位和有趣的计算。

哺乳动物的嗅觉系统结构

现在回到哺乳动物。在典型的哺乳动物（包括小鼠、大鼠和人类）的嗅上皮中，存在一组嗅觉受体神经元。它们主动采样嗅觉环境，结合空气中漂浮的各种挥发性有机分子。

这些神经元表达气味受体分子。每个嗅觉受体神经元只表达一种类型的气味受体。这些受体分子是G蛋白偶联受体大家族的一员，是哺乳动物基因组中最大的基因家族之一。小鼠有超过1000种，人类有几百种。每种受体对特定的气味分子或化学物质具有不同的结合特性。

在嗅觉受体神经元中，其树突（纤毛）内含有这些气味受体。当气味分子与受体结合时，GPCR被激活，进而激活G蛋白。经过级联反应，最终打开钠离子和钙离子通道，导致神经元去极化。

这种去极化信号随后被传递到嗅球。

嗅觉信息编码：群体编码

嗅觉受体神经元在嗅上皮中随机排列，但所有表达同一种气味受体的神经元，会将轴突投射到嗅球中同一个特定的区域，称为嗅小球。

我们可以用一个颜色类比来理解：假设有蓝色和紫色两种气味受体蛋白。所有表达蓝色受体的细胞（蓝细胞）都投射到嗅球的蓝色嗅小球区域；所有表达紫色受体的细胞（紫细胞）都投射到紫色嗅小球区域。

那么，当一个特定气味呈现时会发生什么？在下图的实验中，纵轴代表不同的嗅觉受体神经元，横轴代表不同的气味分子。矩阵中的点大小表示该神经元对该气味反应的尖峰频率。

观察这个矩阵可以发现，没有哪个神经元只对一种气味有反应，也没有哪种气味只激活一种神经元。例如，丁烷会激活许多不同类型的受体细胞。几乎每一种气味分子都会激活一组不同的嗅觉受体细胞，并且激活程度不同。

同样，观察每一行（单个神经元）也会发现，每个细胞也会被多种不同的化合物以不同程度激活。

因此，大脑在这里使用的是群体编码。这意味着，只有通过观察大量嗅觉受体神经元激活反应的组合，才能识别出特定的气味。换句话说，所有不同嗅觉受体细胞上的激活模式构成了一个独特的“指纹”或特征，指示着特定的化合物或混合气味。

这个概念不仅在嗅觉系统中是关键，在整个神经科学中也是如此。就像颜色视觉中，我们需要短、中、长三种波长视锥细胞的反应组合才能确定光的颜色（三维群体编码）。在嗅觉中，由于我们有数百种不同的受体，因此这是一个数百维的群体编码系统，但核心概念是相同的。

嗅觉球中的侧向抑制

嗅觉系统与视觉系统在初级感觉神经元之后的处理层面也有共同点。在视觉系统中，在信号到达视网膜神经节细胞之前，有水平细胞和无长突细胞进行加工，通过激活时抑制其邻居来增加感觉表征的对比度。

完全相同的电路模式也存在于嗅觉系统中，只是细胞名称不同。在嗅球中，球旁细胞和颗粒细胞起到了类似水平细胞的作用。

这些细胞提供相互抑制。当一个嗅小球被强烈激活时，它会抑制邻近的嗅小球，从而增强对比度。这样，当某一维度的气味很强时，即使其他维度有一些噪声激活，强烈的气味也会通过侧向抑制压制其他信号，使得该气味的表征更加突出，更容易在复杂环境中被检测到。

这种侧向抑制机制我们已在视觉系统和嗅觉系统中看到两次，它还将在其他感觉和运动系统中出现，因为这是一种增强对比度和处理信息的强大且有用的电路模式。

嗅觉通路：绕过丘脑

我们讨论了嗅觉受体神经元所在的嗅上皮，它们投射到嗅球，并按不同类型分选到不同的嗅小球。每个嗅小球有一种类型的输出细胞，称为僧帽细胞，这些细胞将信号投射到神经系统的其余部分。

这里有一个嗅觉系统与其他感觉系统（包括味觉和视觉系统）的关键区别：嗅觉信号不经过丘脑。嗅觉直接投射到皮层。

来自嗅球的嗅觉信号直接投射到大脑皮层的一个称为梨状皮层的区域。就像视觉信息去往视觉皮层，味觉信息去往味觉皮层一样，嗅觉信息直接到达梨状皮层，它直接接收嗅球僧帽细胞的输出，而不以丘脑作为中间站。

梨状皮层的一个有趣之处在于，它不像其他新皮层那样具有典型的六层结构。新皮层（如视觉皮层、前额叶皮层、运动皮层）都有六层细胞结构。而梨状皮层和海马皮层属于古皮层或旧皮层，只有三层结构，被认为在进化上更古老。

另一个共同点是，梨状皮层和海马皮层是癫痫发作的常见起源点。因此，梨状皮层的癫痫发作（因为它是嗅觉皮层）会导致嗅觉幻觉。例如，中风的一个常见症状是，患者在没有早餐的情况下突然说“我闻到了烤面包的味道”，这可能是梨状皮层异常电活动的征兆。

嗅觉与味觉的整合：以食物为例

本节课以糖果的演示开始，说明嗅觉和味觉共同构成了我们对食物“味道”的感受。但食物的神经科学实际上更加复杂。

以本杰瑞冰淇淋的创始人本·科恩为例。与人们的想象相反，他的嗅觉一直不灵敏。正如我们的演示所示，嗅觉不好，味觉也会受影响。因此，本和杰瑞在创造冰淇淋时，创新性地加入了酥脆感和质地感，这是当时其他冰淇淋所没有的。对于无法很好品尝味道的人来说， creamy（柔滑）和crunchy（酥脆）的质感变得非常重要。即使对于嗅觉和味觉正常的人，这种触觉体验也增加了享受。正是这种创新使他们的产品在当时脱颖而出。

总结

本节课中我们一起学习了嗅觉系统的关键概念：

嗅觉受体神经元是嗅觉的初级感觉神经元，位于鼻腔的嗅上皮内。
它们表达气味受体蛋白，这是一个庞大的G蛋白偶联受体家族。
每个嗅觉受体神经元只表达一种类型的气味受体蛋白。
表达相同受体蛋白的神经元会投射到嗅球中同一个嗅小球。
嗅觉通路从鼻腔到嗅球，再到梨状皮层，不经过丘脑。
由于存在大量不同类型的气味受体，嗅觉使用群体编码来识别独特的气味或气味混合物。只有通过大量受体激活模式的组合，我们才能知道是哪种气味。
在嗅球中，存在侧向抑制机制（通过球旁细胞和颗粒细胞），激活的嗅小球会抑制其邻居，从而锐化表征，增强对比度，便于大脑后续处理。
嗅觉与味觉、触觉等其他感觉整合，共同塑造我们对食物等复杂体验的感知。

这就是僧帽细胞（嗅球的输出细胞）之前的故事。接下来，我们将探讨嗅觉、味觉、视觉如何与其他感觉系统及运动系统整合，这些系统如何在大脑中协同工作，最终产生自然行为和感觉运动环路。

024：躯体感觉系统

在本节课中，我们将要学习躯体感觉系统。躯体感觉是关于感知我们身体的感官，它大致可以分为三类：触觉、本体感觉，以及温度觉、痛觉和痒觉。我们将逐一探讨这些感觉的机制、相关神经通路以及它们如何帮助我们感知世界和自身。

躯体感觉概述

上一节我们介绍了感官系统的基本框架，本节中我们来看看躯体感觉。躯体感觉是感知身体状态的感觉，它比视觉或听觉更为复杂，也相对更不为人所理解。这主要有两个原因：首先，其感受器遍布全身皮肤、肌肉甚至内脏，分布广泛；其次，躯体感觉与运动系统紧密耦合，形成一个快速反馈环路，这使得在静止状态下研究它变得非常困难。

神经系统的组织：脊髓与皮节

为了理解躯体感觉，我们需要先了解神经系统是如何组织的。大脑通过脊髓向下延伸，脊髓由一节节的椎骨组成，神经从每节椎骨之间发出，支配身体的不同部位。

以下是脊髓节段的分类：

颈椎：与颈部和上肢相关。
胸椎：与躯干中部相关。
腰椎：与背部下方相关。
骶椎：与骨盆区域相关。

每个脊髓节段都是双侧对称的，其中包含一个重要的结构——背根神经节。这里是所有将身体感觉信息传向大脑的感觉神经元的细胞体所在地。

这种组织方式的结果是，身体特定区域的皮肤由特定的脊髓节段支配，这些区域被称为皮节。例如，你的手臂大部分由颈椎神经支配。皮节的存在可以通过带状疱疹的发病模式直观地看到，因为病毒会潜伏在特定的外周神经中复发。皮节的分布模式在四足动物身上看会更有逻辑，这反映了我们进化历史的痕迹。

感觉神经元与感受野

现在，让我们聚焦于这些感觉神经元本身。就像视觉神经元有感受野一样，躯体感觉神经元也有其感受野，即能引起该神经元反应的皮肤区域。

以下是触觉感受野的几个关键特性：

空间位置与大小：不同神经元负责皮肤上不同大小和位置的区域。
反应阈值：激活神经元所需的最小刺激强度。
适应时间尺度：神经元对持续刺激的反应是持续放电（慢适应）还是仅对变化放电（快适应）。

此外，这些神经元还对刺激的时间特性敏感。例如，梅斯纳氏小体和环层小体是两种触觉感受器，它们对振动频率的敏感性截然不同。环层小体感受野大，对高频振动（约300 Hz）极其敏感；而梅斯纳氏小体感受野小，对较低频率（约50 Hz）更敏感。

这些特性不仅由神经元本身决定，也与其所处的皮肤、肌肉等组织的生物力学特性密切相关，这被称为 “体计算”。

触觉感受器的类型

皮肤中嵌入了多种机械性触觉感受器。它们位于皮肤的不同层次，并对相同的刺激产生不同的反应模式。

以下是几种主要低阈值机械感受器的反应特点：

慢适应型：在持续按压刺激下持续放电。可分为感受野小（如默克尔盘）和感受野大两种。
快适应型：仅在刺激开始（按压）或结束（释放）时放电，对运动和振动敏感。也可分为感受野小（如梅斯纳氏小体）和感受野大（如环层小体）两种。

此外，还存在高阈值机械感受器，它们需要更强的刺激才能激活，并参与不同的神经通路。

本体感觉

接下来，我们探讨本体感觉，即感知身体各部分在空间中位置的能力。闭上眼睛触碰你的两个食指，依赖的就是本体感觉。

本体感觉对于协调运动至关重要。失去它的人即使肌肉功能正常，也难以完成不看自己肢体的动作。

哺乳动物的本体感觉主要通过三类感受器实现：

肌梭：嵌入肌肉中，感知肌肉的长度及其变化速率（即位置和速度）。
高尔基腱器官：位于肌腱中，感知肌肉的张力及其变化速率（即力）。
关节感受器：位于关节内，感知极端的关节位置。

这些感受器将信息通过快速传导的有髓鞘神经纤维迅速传回脊髓和大脑。

关键分子机制：Piezo与TRP通道

哺乳动物机械感觉研究的一个重要里程碑是Piezo通道的发现。Piezo蛋白（如Piezo2）是一种机械门控非选择性阳离子通道，对于触觉和本体感觉的转导必不可少。它不仅存在于皮肤和肌肉，也存在于内脏（如膀胱），参与内感受。

对于温度、痛觉和痒觉，关键的分子是TRP通道家族。这是一大类离子通道，不同成员对特定温度范围敏感。

例如，TRPV1 能被高温（>43°C）和辣椒素激活，产生灼热和痛感。
TRPM8 能被低温（<25°C）和薄荷醇激活，产生凉爽感。

有趣的是，一些食物的“味道”如辣椒的“辣”和薄荷的“凉”，实际上是通过激活这些TRP通道产生的躯体感觉，而非传统的味觉或嗅觉。

痛觉与痒觉

痛觉和痒觉是相互关联但独立的通路。它们可能共用一些初级转导分子（如TRPV1），但由不同的神经元群体介导，并投射到脊髓的不同通路。

一个关键区别是，痛觉通路可以抑制痒觉通路。这就是为什么用力抓挠或拍打发痒的皮肤（产生轻微痛感）可以暂时止痒。

总结

本节课中我们一起学习了躯体感觉系统。我们了解到：

躯体感觉包括触觉、本体感觉、温度觉、痛觉和痒觉。
感觉信息通过背根神经节传入，并按皮节模式组织。
触觉神经元拥有可被多维度描述的感受野，其特性受神经和生物力学因素共同影响。
本体感觉通过肌梭、腱器官和关节感受器监测肢体位置和力量，对协调运动至关重要。
关键的分子转导机制包括用于机械感觉的Piezo通道，以及用于温度和伤害性感觉的TRP通道家族。
痛觉和痒觉是独立但相互作用的神经通路。

下一节，我们将继续追踪这些感觉信息传入脊髓之后，是如何向上传递并最终被大脑处理的。

025：感觉侏儒图、幻肢与橡胶手错觉

在本节课中，我们将继续学习体感系统。上一讲我们介绍了触觉、本体感觉、痛觉、痒觉和温度觉的感受器如何将信号传递到脊髓。本节中，我们将追踪这些信号从脊髓向上传递到中枢神经系统的完整通路，并探讨体感皮层如何映射身体各部位，以及由此产生的有趣现象，如幻肢和橡胶手错觉。

体感上行通路

上一节我们介绍了感受器如何将信号传递到脊髓。本节中我们来看看这些信号如何继续上传至大脑。连接背根神经节感觉细胞与中枢神经系统的上行通路主要有两条。

以下是两条主要通路及其特点：

背柱-内侧丘系通路：主要负责传递触觉和本体感觉信息。这条通路的一个关键特点是，信息在进入脊髓后并不立即交叉到对侧，而是沿着同侧脊髓上行至脑干，在脑干处才交叉到对侧。
前外侧柱-脊髓丘脑通路：主要负责传递痛觉和温度觉信息。与背柱通路不同，这条通路的信息在进入脊髓的相应节段后立即交叉到对侧，然后在对侧脊髓中上行。

一个重要的组织原则是，神经系统通常是对侧支配且上下倒置的。例如，左侧视野的信息会传递到大脑右侧，并且上下颠倒。体感系统也遵循这一原则。有趣的是，尽管这两条通路交叉的位置不同，但它们最终都将信息传递到对侧的丘脑，再由丘脑投射到对侧的主要体感皮层。

这种“感受器 → 脊髓/脑干 → 丘脑 → 初级感觉皮层”的通路模式，我们在视觉系统（视网膜 → 外侧膝状体 → V1）中也曾见到，是感觉系统的一个普遍主题。

脊髓的形态与功能

在深入大脑皮层之前，我们先来看看信息中转站——脊髓的形态。一项使用超高分辨率9特斯拉磁场对一位91岁女性尸体的脊髓进行扫描的研究，揭示了脊髓灰质与白质的体积分布。

以下是沿脊髓头尾轴（从颈部到腰部）灰质与白质的相对体积变化：

颈段区域：白质比例相对较高。这是因为颈段脊髓需要处理和控制手臂的大量感觉与运动信息，涉及精细和协调的动作。
胸段区域：白质比例相对较低。虽然躯干肌肉也参与活动，但相对于四肢，所需的局部信息处理和协调较少。
腰段和骶段区域：白质比例再次升高。这些区域负责腿部的感觉与运动，对于行走等 locomotion 行为至关重要。

传统观点认为，机械感觉（如触觉、本体感觉）主要发生在四肢和躯干，脊髓主要负责收集信息和进行局部计算后上传至大脑。然而，新近研究表明，中枢神经系统内部也存在感觉能力。例如，下丘脑有独立于皮肤的温度感受神经元；在斑马鱼等模式生物中，发现脊髓内存在能直接感知脊柱弯曲的机械感觉神经元。这些发现拓展了我们对“感觉”发生位置的理解。

主要体感皮层与感觉侏儒图

信息最终到达大脑的主要体感皮层。在人类大脑中，S1位于中央沟的后方。中央沟前方则是主要运动皮层。大脑的组织大致遵循“后部更偏向感觉，前部更偏向运动和高级执行功能”的原则。

与视觉皮层具有视网膜拓扑图类似，体感皮层也具有躯体拓扑图，即身体各部位在皮层上有规律的代表区。这个图谱是上下倒置的：

皮层最下方（腹侧）代表面部、舌头和喉咙，这些区域由于神经密集、感觉敏锐，在皮层中占据的面积非常大。
向上依次是颈部、拇指、手指、手部的代表区。
再向上则是躯干、腿部、脚和脚趾的代表区。

为了直观展示这种代表区大小的不成比例，科学家绘制了感觉侙儒图。图中身体各部位的大小与其在S1皮层中所占面积成正比。因此，你会看到嘴唇、舌头和手被极大地夸张了，而躯干和腿部则相对较小。这反映了身体各部位感觉敏感度和神经支配密度的差异。

与S1相邻的主要运动皮层也有类似的运动侙儒图，其中手部的代表区也异常巨大，这反映了手部运动需要极高的精细控制能力，而非单纯的力量。

感觉侙儒图的来源与争议

感觉侙儒图的概念最早由 Wilder Penfield 等人在1937年通过一系列开创性实验提出。他们的研究方法是在患者进行开颅手术（患者保持清醒，因为大脑本身没有痛觉感受器）时，用电极直接刺激暴露的脑皮层表面。

以下是其实验方法与局限性：

方法：用小电极依次刺激S1皮层的不同点位，并询问患者感受到了什么（如“鼻子痒”、“食指有感觉”），从而绘制出身体感觉在皮层的对应图谱。
局限性：
1. 这种方法本质上不同于我们之前定义“感受野”的方法（通过呈现物理刺激并记录神经反应）。它是通过刺激皮层来“读出”感觉，存在技术干扰（可能激活路过纤维）。
2. 该研究仅在人类中进行，无法系统性地在动物模型上验证。
3. 早期研究受试者均为男性，绘制的侙儒图包含男性生殖器代表区，未能体现性别差异。后续研究才尝试补充绘制了女性体感皮层的对应图谱。

不同动物的体感皮层特化

感觉侙儒图反映了对生物最重要的感觉器官在皮层中获得最大的代表区。这一点在不同动物中表现得尤为明显。

以下是几个例子：

啮齿类动物（如大鼠、小鼠）：它们的胡须是至关重要的触觉器官。因此，在其S1皮层中，有专门巨大的桶状皮层，其中每一个“桶”对应脸上的一根特定胡须。
星鼻鼹鼠：这种动物依靠鼻尖的星状附器进行高度灵敏的触觉探索，同时前爪也用于挖掘。因此，其S1皮层中，鼻部和前爪的代表区被极大地夸张了。

临床应用：解释幻肢现象

体感皮层的拓扑组织有助于解释一些神秘的临床现象，最著名的就是幻肢。截肢后，患者常常感觉到已被切除的肢体仍然存在，甚至产生无法缓解的剧痛或瘙痒。

这可以用感觉侙儒图来解释：截肢后，原本支配已失去肢体的神经在脊髓中的信号输入消失了。而大脑皮层中，手部的代表区与面部的代表区相邻（面部由颅神经直接支配，而非脊髓神经）。随着时间的推移，大脑皮层的可塑性可能导致面部代表区的神经元活动“侵入”或激活了邻近的、已闲置的手部代表区。因此，当患者触摸自己的脸颊时，可能会被大脑解读为是在触摸已失去的手臂，从而部分缓解幻肢感。

神经重定向技术

基于对神经可塑性的理解，科学家开发了创新的临床技术。对于截肢者，传统假肢控制是个挑战，尤其是肩部以上截肢的患者，他们缺乏用于控制假肢肘部的残留肌肉。

一项称为靶向肌肉神经支配的技术提供了解决方案：

原理：将截肢后残留的、原本支配手部的神经，仔细分离并重新连接到胸部的肌肉上。
优势：
- 神经有了新的连接目标，减少了神经瘤和幻肢痛的发生。
- 胸部肌肉充当了神经信号的“生物放大器”，使得通过肌电图更容易记录到这些微弱的神经信号。
- 这些信号可用于控制机械假手，同时通过在胸部对应区域施加触觉反馈，可以让患者“感觉”到假手正在被触摸。

感知与自我：橡胶手错觉

我们的大脑不仅能表征自己的身体，还能将外部物体纳入自我表征中。橡胶手错觉完美地证明了这一点。

以下是该错觉的经典实验设置：

参与者将一只手藏在挡板后（看不见）。
将一只橡胶手放在参与者面前，位置与其真实手部大致对齐。
实验者用两支画笔，同步、同节奏地同时刷拭参与者的真实手（藏在挡板后）和可见的橡胶手的相同部位（如拇指、食指）。
几分钟后，大多数参与者会产生橡胶手就是自己手的强烈错觉。

一旦错觉形成，对橡胶手的威胁（如用锤子砸）会引发参与者真实的恐惧和痛觉感受。这个现象表明，多感官信息（视觉看到触摸与本体感觉到的触摸在时空上同步）的整合，可以重塑大脑对身体归属感的判断。类似的错觉也在虚拟现实中被广泛验证。

体感预测与感知偏差

体感系统并非被动记录外界刺激，而是积极参与预测。一个有趣的实验——“以眼还眼”力觉升级实验——揭示了这一点。

实验要求两个人通过操纵杆互相传递力度：A用一定力度推操纵杆，B感受到这个力度后，被要求用完全相同的力度回推。结果发现，经过几个回合，双方使用的力度会不断升级。

这背后的原理是：当B回推时，他感知到的自身发力大小，等于实际发力减去他预期会受到的反作用力。由于他预期会受到一个力，所以他对自身出力的感知被低估了，导致他实际上用了更大的力来回推。这种感知与现实的偏差，正是大脑内部预测模型在起作用。

特定行为的触觉通路

体感信息的不同通路可以导向完全不同的行为输出。一项近期的研究在小鼠中发现了专门介导愉悦触觉和性接受行为的触觉神经元。

这类神经元表达特定的分子标记（如MRGPRB基因）。
当用光遗传学激活这些神经元时，雌性小鼠会表现出类似接受愉悦触摸的行为并变得性接受，同时释放多巴胺。
如果敲除这类神经元，小鼠的普通触觉依然正常，但在社交接触中不再释放多巴胺，并表现出攻击性行为。

这项研究清晰地表明，从初级触觉感受器开始，信息就通过不同的细胞群和通路进行分流，最终被大脑解读为不同的含义，从而引导诸如求偶、交配等复杂的社会行为。

总结

本节课中，我们一起学习了体感信息从脊髓到大脑皮层的两条主要上行通路（背柱通路和前外侧通路），了解了主要体感皮层以感觉侙儒图的方式拓扑表征身体各部位。我们探讨了这种表征如何解释幻肢现象，并看到了通过靶向神经重定向技术帮助截肢者的创新应用。通过橡胶手错觉，我们认识到大脑对身体表征具有惊人的可塑性。最后，我们了解到体感感知受到内部预测的影响（如力觉升级实验），并且特定的触觉通路可以专门驱动如社交愉悦等复杂行为。这些内容共同描绘了体感系统如何不仅传递物理刺激，更深刻地参与构建我们的身体意识和行为决策。

026：感觉神经生物学通用概念 🧠

在本节课中，我们将综合之前学到的关于各种不同感觉系统的知识，提炼出一些组织我们如何感知外部世界的神经生物学原理。

概述

我们将探讨四个核心概念：感受野、信号转导与处理的经典通路、神经元的地理共位以及适应与变化。这些概念是理解不同感觉系统如何工作的通用框架。

感受野：神经元的“兴趣区域” 🎯

上一节我们回顾了不同感觉系统的具体机制，本节中我们来看看一个贯穿所有感觉系统的核心概念——感受野。

感受野是一个极其重要的概念，它是神经科学家用来描述感觉细胞类型的工具。其核心思想是，通过反向关联的方式，将来自物理世界的刺激与最能触发该细胞反应的刺激最优特征关联起来。

公式化描述：一个神经元的感受野，定义了能使其产生反应（如发放动作电位）的刺激空间、时间或频谱特性。

例如，对于视觉细胞，我们可以说它的感受野位于视野的某个特定区域，或者对特定波长的光敏感。下图展示了一个视网膜神经节细胞的感受野示例：

这是一个“给光-中心”型视网膜神经节细胞，它最喜欢中心有光点、周围有暗环的刺激模式。这个空间感受野在视网膜上有其特定的位置。

同样，对于手上的触觉感受神经元，其感受野具有空间范围，但这次是映射在手上。下图示意了这种触觉感受野：

只要触摸手上的这个区域，该神经元就会发放动作电位。但它只知道触摸发生在这个区域内，而不知道精确位置。

感受野也可以具有时间特性。例如，某些神经元可能对刺激的特定变化敏感，或者对特定频率的振动敏感。这对于触觉神经元尤其重要，因为指尖划过纹理表面时产生的振动会被转化为振荡频率。

感受野是一种通用语言，不仅用于描述初级感觉神经元，也可用于描述更高级的感觉神经元（如V1或S1区的神经元）。需要指出的是，一个视觉神经元并非只能有视觉感受野。正如我们在“为什么一切无处不在”的讲座中看到的，在皮层中，许多经典初级感觉区的神经元也可能对其他模态的刺激产生反应，即存在多感觉神经元。

尽管如此，感受野的概念在感觉神经生物学中反复出现，是我们描述神经元功能、其偏好刺激以及如何最有效地激活它时必须熟悉的语言。

经典信号通路：感觉处理的共同蓝图 🛣️

了解了如何描述单个神经元的特性后，我们来看看信息在感觉系统中是如何传递和处理的。第二个关键概念是，不同的感觉通路在信号转导和处理上存在许多共同的经典通路。

下图并排展示了视觉通路和躯体感觉（触觉）通路：

尽管大脑中这些区域的细胞完全不同，但信息从感受器传递到负责该感觉的初级皮层区的顺序却非常相似。

以下是这个经典通路的核心步骤：

初级感觉神经元：接收外界刺激（如光感受器、触觉感受器）。
中间神经元/神经节细胞：进行初步处理（如视网膜内的处理，或脊髓中的传递）。
丘脑：感觉信息的中继站。视觉信息到达外侧膝状体，触觉信息到达腹后核。
初级感觉皮层：信息处理的第一个皮层站点。视觉信息到达V1区，触觉信息到达S1区。

当然，这是一个高度简化的模型。图中未显示大量的反馈连接、侧向连接以及向其他高级脑区的投射。V1和S1之后还会投射到许多其他区域，并进行多感觉整合。但这个经典通路作为一个心智框架，有助于我们理解多种感觉系统的信息流向。

主要的例外是嗅觉系统。嗅觉信息不经过丘脑中继，而是从嗅觉感受器直接到嗅球，再直接投射到皮层。此外，嗅皮层不属于具有六层结构的新皮层，而是更古老的三层结构。因此，在其他感觉系统有很多共同点时，嗅觉在几个方面都是例外。

拓扑映射：相似神经元的地理聚集 🗺️

信息沿着经典通路传递时，其空间组织也遵循着一定的规律。第三个关键概念是：具有相似感受野的神经元，在大脑中往往位于相近的地理位置。

我们在大脑的多个层面都能观察到这种拓扑映射现象：

视觉系统：视野中相邻的区域，会投射到LGN和V1中相邻的区域。
躯体感觉系统：手臂上相邻的位置，会投射到S1中相邻的位置。
听觉系统：虽然更抽象，但耳蜗中分解出的相邻频率成分，会投射到听觉皮层中相邻的区域，形成音调拓扑。

其普遍特征是：在初级感觉皮层，具有相似感受野（无论是在物理空间还是概念空间，如频率）的神经元彼此靠近。这种空间邻近性一直延续到更高级的脑区，包括丘脑和各初级感觉区。下图示意了这种映射关系：

适应与变化：神经系统关注动态信号 🔄

最后，我们要强调一个普遍存在于所有感觉区域的概念：适应与变化。

神经元的反应倾向于适应持续发生的刺激，它们通常对变化做出反应，而不是对绝对值做出反应。让我再强调一遍：如果你走进一个气味很浓的房间，无论香臭，你很快会适应并不再注意到它。

这种适应不仅发生在初级嗅觉神经元，也发生在更高级的脑区。这是一个普遍概念：

光适应：当你走到室外，眼睛会迅速适应明亮环境（这包括瞳孔缩放等生理适应，也包括神经反应层面的适应）。
触觉适应：你手上的许多触觉感受器只在触摸或松开某物的瞬间发放信号，而在持续按压时保持静默。

从动物生存的角度看，神经系统更关心变化的事物，而不是保持不变的事物。因为当环境恒定时，你无需关注或采取行动；但当突然发生变化时（如悬崖边缘、突如其来的巨响），你就必须集中注意力。恒定的巨响会被适应，而突发的响声则会立刻引起警觉。

总结

本节课中，我们一起学习了整合不同感觉神经生物学知识的四个通用概念：

感受野：描述神经元对刺激特征偏好的通用语言。
经典信号通路：不同感觉系统共享的信息处理层级结构（嗅觉除外）。
拓扑映射：相似功能的神经元在大脑中的地理聚集。
适应与变化：神经系统优先处理动态信号而非静态恒量。

希望你能理解，这些概念并非特定于某个感觉系统，而是可以适配和应用到我们讨论过的所有感觉系统中（当然，生物学总有例外）。从神经生物学入门的角度看，这些是理解感觉神经生物学时需要牢记的良好概念框架。

027：运动与运动控制-肌肉-节律性运动与中枢模式发生器 🧠💪

在本节课中，我们将要学习运动与运动控制的核心概念。我们将从肌肉如何产生力量开始，探讨神经系统如何协调复杂的动作，并深入了解节律性运动（如行走）背后的神经机制——中枢模式发生器。

动物的一个特殊之处在于我们能够四处移动，并控制自身在物理世界中的位置。因此，运动与运动控制这一主题对于我们理解神经系统至关重要。我们并非只是被动地待在一个地方等待事情发生并做出反应。事实上，我们可以对自己的未来有很大程度的掌控，计划下一步行动并为未来做打算。

我们在几节课前思考感觉与行动以及感觉运动环路时，已经预览了运动与运动控制的概念。我们最初讨论了不同的感觉信息如何被整合以指导我们下一系列行动。实际上，我们在躯体感觉的课程中更简洁地预览了这些主题，因为控制肌肉运动的运动神经元所在的神经，与将感觉信息传回大脑的神经是共存的。

因此，我们今天将更简洁地深入探讨感觉与行动之间的这个环路，具体来说，是执行那些行动的分子机制是什么，系统的组织特征是什么。之后，我们还将探讨它们如何以不同的层级方式与感觉知觉整合。

让我们从思考大脑的输出开始。到目前为止，我们已经学习了许多关于不同感觉系统的课程。以这种工程图的方式来看，感觉系统是输入系统，是我们测量的东西。大脑的输出，如果你仔细想想，是大脑实际所做的唯一事情。其他一切都发生在内部，作为实验者可以测量。但大脑实际做的唯一事情就是输出。大脑可以通过多种方式输出。我们可以通过运动系统、通过骨骼肌输出。神经系统也可以通过自主神经系统输出，这包括平滑肌和你的内部器官，如心脏、膀胱等。还有一些输出是由神经系统的各个方面介导和控制的，包括神经内分泌系统，这涉及激素调节、消化调节、昼夜节律等。

所有这些在相互连接的系统中都非常重要。然而，就今天的目的而言，我们主要思考运动和运动控制，我们将主要关注由骨骼肌介导的大脑输出，这些输出产生运动学运动和运动轨迹，并观察动物运动中这些运动的动力学。

我将以分享这句话开始，这是一种略带讽刺的方式来表达我刚刚所说的：移动事物是人类真正能做的一切，因为灵魂的延伸就是肌肉，无论是低语一个音节还是砍伐一片森林。因此，无论动作多么微小或多么巨大，最终，我们的神经系统与外部世界（包括彼此交流或在世界中移动物体）之间的互动都是由肌肉介导的。因此，任何关于运动控制的严肃讨论都从肌肉开始。我们将用几张幻灯片来思考肌肉，思考其分子和细胞机制，即你体内的一个细胞如何能够产生如此大的机械力来移动像你的手臂这样较大的身体。

运动控制系统有一个与我们在感觉系统中讨论的许多内容平行的架构，这并不奇怪，但它有一个主要区别，即它是下行而非上行的。这里我们看到的是运动神经元，而不是感觉神经元。感觉神经元在那边，它们向上投射。而运动系统则向下投射。这些运动神经元和局部环路神经元位于脊髓水平，感觉神经元也位于脊髓水平。感觉神经元通过测量身体内部的情况，例如骨骼肌内的肌梭，或者嵌入皮肤中用于触觉、温度觉和痛觉等的感觉神经元。我们在躯体感觉课程中讨论过平行的感觉通路。现在我们正在看类似的平行架构，只是现在信息倾向于向下流动，当然也有很多循环。从脊髓水平向上，你有脑干。在那之上是一系列我们将在下一节课中讨论的神经系统，包括丘脑、小脑、基底神经节，还有运动皮层以及比运动皮层更高的区域。为了从这里开始，我们将首先讨论肌肉，因为当你移动身体时，真正完成所有工作的是肌肉。

你的肌肉由运动神经元支配。运动神经元是我们对直接投射到肌肉上的神经元的称呼。如果你的神经元的轴突末端是肌肉，那么你就是运动神经元。哺乳动物脊椎动物运动系统的组织如下：每个肌纤维由单个运动神经元支配，但每个运动神经元可以支配多个肌纤维。因此，一个运动纤维实际上可以终止于多个肌纤维，使它们同时收缩。但每个肌纤维只接收来自一个运动神经元的输入，它不能接收相互矛盾的建议，一次只能由一个运动神经元指挥。

肌肉如何产生力量这个话题既引人入胜，也超出了本课程的范围。我可以就肌肉工作的生物分子生物物理学单独做一整节课，但我会在这里做一个简短的版本，以便你至少对肌肉如何工作有一个概念性的卡通图。这是一张骨骼肌切片的电子显微照片。你首先注意到它具有这种非常美丽的晶体状可重复结构。骨骼肌是横纹肌，这就是为什么它们有那些小条纹，在显微镜下甚至肉眼也能看到一些。你看到这种不同层次的组织。骨骼肌中的横纹反映了所涉及的不同分子的生物物理组织。从根本上说，当肌肉收缩时，在分子水平上，这些不同的链被一种叫做肌球蛋白的小型运动蛋白拉动。你可以想象这里基本上是一种有弹性的物质，有许多不同的节段，它们在微观层面上非常小。当肌肉收缩时，它实际上是将那些小节段拉在一起，从而减少了整个东西的总长度。你在许多、许多这样的小横纹上重复这个过程，然后在三维空间上重复，最终导致肌肉整体长度的宏观缩短，这就是肌肉收缩。

同样，这是非常高层次、非常简单的卡通版本，细节很迷人，但超出了这一节课的范围。那么，是什么让肌肉细胞兴奋呢？它是一个突触，就像我们在突触传递课程中讨论的许多其他突触一样。具体来说，它是一个化学突触。我们已经讨论过它是哪种类型的突触。哺乳动物神经系统在神经肌肉系统中使用乙酰胆碱作为首选神经递质。因此，运动神经元是一种乙酰胆碱能神经元，终止于这些连接处，它们与肌肉形成称为神经肌肉接头的突触。因此，运动神经元引起肌肉兴奋的事件过程与我们在中枢神经系统化学突触中讨论的一切非常相似。动作电位在运动神经元上传导，它在神经肌肉接头（即突触）释放乙酰胆碱，乙酰胆碱然后激活肌肉中的钠通道，肌肉去极化，这种去极化触发钙离子从称为肌质网的特化亚细胞区室中释放。

然后，肌质网将钙离子释放到细胞的细胞质中，钙离子浓度的升高通过释放这些肌球蛋白引起肌肉收缩。肌球蛋白然后拉动并能够收缩。整个过程发生得非常可靠和迅速。它如此迅速的原因之一是，钠通道的去极化发生在这些T小管中。T小管是这些蜿蜒进入内部的东西，它们不在肌肉束的外部。如果我们想象一个圆柱体，有一个巨大的束，这些带有小肌球蛋白的横纹在里面拉动。你希望来自运动神经元神经传导的信息尽快到达肌球蛋白行。因此，T小管实际上非常靠近肌球蛋白所在的位置，从而钙离子的释放因为肌肉细胞的这部分细胞组织而触发得更快。

我说过神经肌肉反应是非常可靠的突触。这一点极其重要，因为这是你移动身体的方式。有哪些重要的行为是由释放肌肉介导的？逃离捕食者是其中之一，追逐猎物是另一个。如果你思考神经系统的进化，能够逃离试图吃掉你的东西或追逐你想吃的东西，是我们首先拥有神经传导和神经系统的最大原因之一。因此，如果你不能可靠、准确、快速地触发肌肉兴奋，那么通过轴突或乌贼巨大轴突传递所有这些信息又有什么意义呢？所以这些是非常可靠的突触。你不仅可以看到这种允许肌肉收缩非常快速的特化，你还会看到这个运动神经元在每个肌纤维的多个位置终止。这些黑点中的每一个实际上都是一个化学突触。因此，这个运动神经元与同一个肌纤维形成了许多突触，从而大大增加了当运动神经元产生动作电位时肌纤维兴奋的机会，因为与其只有一个可能有时是随机的、有噪声的突触，不如有大约30个，那么至少有一个或几个兴奋的机会要高得多。这是神经肌肉接头如此重要、发生如此可靠并且也非常快速兴奋的另一个原因。

我们讨论了肌肉以及它们如何被运动神经元支配，我们也在躯体感觉课程中预览了一点关于这些运动神经元的内容，因为我们讨论了背根神经节细胞（感觉细胞），然后我们也讨论了腹根细胞（相应的运动神经元），它们进入相同的脊神经。当你有了这些脊神经时，你实际上有大量的纤维，很难区分哪一个是哪一个，所以它是感觉神经元和运动神经元的混合。腹根有运动神经元的细胞体，它们通过背根投射并进入这些混合脊神经，最终终止于肌纤维。我们沿着通路向上走，从身体的主要效应器细胞——肌肉开始，我们沿着脊神经向上回溯，现在我们已经一路回溯到每个脊髓节段的腹根。

这些运动神经元的组织很有趣。我们讨论了一个运动神经元如何使一个肌纤维兴奋。但当然，为了有协调的运动，你实际上必须有不同类型肌肉的协调运动。如果你思考生物肌肉力学，这里有很多细节非常重要。这里有一个非常简化的图表，其中有一个单自由度关节。中间僵硬的部分可能相当于你手臂的这个部分。假设我有一个手臂垂下来，有一个关节，比如肘关节，有一个自由度。它可以屈曲或伸展。这是伸展和屈曲。为了做到这一点，你至少需要一个向上的屈肌，然后一个伸肌让我可以再放下来。

实际上，你拥有的远不止这些。你有一整套不同的屈肌协同工作，还有一整套不同的伸肌，这取决于你观察的是哪个关节。你的许多关节也有不止一个自由度。我们讨论过肘关节大约有一个自由度，但如果你仔细想想，你实际上也可以这样移动手臂而不改变这个角度或这个旋转角度，所以这个肘关节实际上还有一个额外的旋转自由度。因此，它不是单自由度系统，它也有这个自由度。你的肩膀当然有更多的自由度，因为你实际上可以全方位移动，不仅仅是上下移动。为了控制你身体这个机械装置运动的所有这些自由度，你需要相应数量的最小肌肉，这些肌肉附着在正确的位置，这样当它们收缩时，能够以特定的方式移动肢体。因此，拥有非痉挛的运动、协调的运动，不仅仅是移动你的肌肉并让它们快速移动，还包括肌群的协调激活。当你试图做像行走、伸手或拿起物体这样的事情时，肌群协同工作而不是相互对抗是极其重要的，特别是如果物体具有不可预测的重量。如果物体有点晃动，如果你试图拿起一块石头与同等重量的晃动的水壶，你必须快速调整整个身体的协调运动，包括背部和腹部的许多核心肌肉，以执行移动那个水壶的动作。因此，这些肌肉之间的协调非常重要，而缺乏协调是许多神经退行性疾病和神经发育障碍的基础。

例如，在一种称为痉挛性脑瘫的脑瘫中，症状是患有这种类型脑瘫的个体有僵硬或笨拙的运动，有时他们会以非典型的角度保持肢体。我的手臂是放松的，有时你会看到脑瘫患者无法以我们大多数人保持的角度保持肢体。这些症状通常与这些肌肉缺乏协调运动有关，并且与肌肉的共同收缩有关。共同收缩在这里意味着，因为我这里有这个杠杆，一侧有屈肌，另一侧有伸肌，当我屈曲屈肌时，我实际上放松伸肌，所以它们总是相反的。在脑瘫中，由于缺乏肌肉协调，它们同时被激活并共同收缩，这些个体无法以导致协调运动的方式放松和收缩对抗肌。这就是他们出现这些僵硬笨拙运动、无法像没有脑瘫的个体那样执行协调运动的原因之一。因此，在这种背景下，肌肉的共同收缩是不可取的，它会妨碍协调运动。

但协调运动不仅仅是运动，因为即使你完全不动，即使你的身体没有运动学变化，你实际上也在非常积极地收缩、共同收缩并改变肌肉的协调模式，即使你在做相对简单的事情。比如静止站立而不摔倒。我是一个倒立摆。当你直立站在双足位置时，你看不到，但我现在正用一只脚站着。我并没有真的移动，至少我试图不移动。我希望我成功了，没有移动太多。但在这种姿势下，我并没有移动太多，我非常积极地协调我腿部、脚部以及核心其他部位的肌肉，以便继续用一只脚站立而不摔倒。这种类型的运动称为等长运动，因为我实际上并没有移动我的身体。如果成功，我的身体实际上没有移动。但是，为了不移动，我必须能够协调全身一大群肌肉的收缩来实现不移动。这是瑜伽的目标之一，保持这些姿势，保持静止，然后不动。这实际上需要相当多的练习和大量运动与运动协调系统的协调运动。

回到行走，我们不再做瑜伽了，我们在行走和奔跑。由于运动系统的这种层级组织，你从脊髓到大脑向上走，人们长期以来一直问的问题是：你实际上需要大脑来行走或奔跑吗？这个问题在早期通过一系列有点奇怪的实验得到了解答。例如，你能让一只果蝇在切掉头后行走吗？答案是肯定的，它肯定会在没有头的情况下行走。你不能对哺乳动物这样做，切掉哺乳动物的头大多会导致死亡。所以这不是一个好实验。但他们做的是去大脑猫实验。这是如何工作的？这意味着他们没有切掉猫的头，我们现在不再做这些实验了，你可以看出这是一个非常古老的实验。他们做的是进入脊髓，然后选择性地切断猫头部与脊髓其余部分之间的连接。因此，这只猫真的无法再用大脑控制它的运动了。它不会行走。但他们做了什么？这是一个很酷的视频，我无法在这里播放，但你可以查找这些视频。我鼓励你这样做，它们看起来真的很有趣。他们把这只猫放在一个小吊带里，只是为了把它撑起来，让它直立。否则，它不会动。此时它是四肢瘫痪的。然后他们把它放在跑步机上。当猫受到跑步机皮带运动的刺激时，它确实会行走。这表明大脑可能对行走运动的启动很重要，但对于维持行走并非必需。他们还在不同的速度下进行了实验，你可以看到他们观察到的现象：猫确实会行走，如果跑步机足够快，它甚至几乎可以在大脑无法与四肢沟通的情况下奔跑。简而言之，你实际上不需要大脑来继续行走。

这是如何工作的？几十年来一直存在的主导理论是一组被称为中枢模式发生器模型的理论。抽象的想法如下：在你的脊髓某处，有一组细胞只是自我产生节律性运动。就像一个时钟电路，时钟神经元或时钟电路。这是一个抽象的想法，现在先不谈具体是哪些神经元。想法是：在那里某处有几个神经振荡器。在图表中，我们在这里显示为一个神经振荡器，那里一个。所以一边是左侧，一边是右侧，这大概在脊柱里。它们只是时钟，自己在运行。如果你把它们连接起来，它们通过自己产生节律性运动。所以一侧指挥右腿的屈肌，另一侧控制左腿的屈肌，然后你连接它们，使它们相互抑制。所以一个关闭另一个。将会发生的是，它们会变成反相位。所以一个会上，另一个会下，它们会像这样上下上下。这就是它们开始振荡的方式。它们会变成反相位。它们会以相同的频率相互训练，并且会变成反相位。如果你以那种方式驱动腿部的运动指令，在我简化的行走脚棒模型中（没有关节，只是棒），你实际上可以得到类似的东西。如果你建造一个由几个神经振荡器相互抑制驱动的小棒装置，将它们连接到收缩肌肉，那么你可以产生腿部非常有节律的运动，并且可以开始移动。

中枢模式发生器很有趣，因为已经有很多不同的模型被用来模拟它的行为。其中一个更流行且我们使用和研究过的模型叫做Kuramoto振荡器。这个东西在用于模拟各种不同事物的许多不同系统中非常常见。我们可以用Kuramoto振荡器模拟的一件事就是中枢模式发生器。这里的想法是，它基本上是一个节拍器模型。这是一个本身具有固有振荡周期的东西，如果放任不管，它只会来回、来回地运动，实际上是在绕圈，但在那种方式上有点像节拍器。但这里发生的等效事情是，我在那个图表中有两个振荡器，θ1和θ2，分别代表左右。这相当于有两个弱耦合的节拍器。假设你把它们放在同一个摇晃的桌子上。如果你有两个节拍器放在同一个摇晃的桌子上，并且频率大致相同，起初它们会各做各的，但过一段时间，因为它们被同一个摇晃的桌子弱耦合，它们会开始以完全相同的频率振荡，它们会相互训练，并且会以相同的频率运动。这个观察最初至少是我听到的轶事是在一艘船上，船长观察到墙上有两个祖父钟，因为它们在一艘船上，船在摇晃，钟的振荡周期不可避免地会相互训练，最终以完全相同的方式运行，它们会同步运动。相互抑制发生的情况是，它们以相同的频率训练，但以相反的相位训练。这就是那里发生的数学模型，在这种训练中，当你得到这种反相位行为时。

我们所知道的是，中枢模式发生器本身不足以解释自然的行走。你可以得到行走。得到行走真的很容易。你可以得到一个有两条腿的东西，它只会前后、前后地走，建立一个像那样的模型并不太难。但像那样的模型纯粹是前馈的，它只指挥运动指令，不接收任何感觉反馈，这意味着如果发生任何意想不到的事情，比如表面稍微不平，或者你踢到一块小石头，整个系统就会崩溃，因为它只会摔倒，没有能力应对意外的环境变化。因此，更接近实际现实情况的图景几乎肯定是更像下面这样的画面。有一个具有某种节律性运动的中枢模式发生器。这产生了我向前迈步和前后行走的基础振荡周期。

但同时，也有感觉反馈，你可以把这想象成来自骨骼肌的本体感觉反馈，这是最简单的例子。因此，如果你连接一个像这样的系统，它既由前馈中枢模式发生器驱动，又响应来自肢体的某些感觉反馈，告诉你地面上实际发生了什么，并且你可以据此调整，那么你实际上可以制作一套行走和奔跑等模型，这些模型既能够向前行走，又能够适应不可预测的环境条件，例如踢到小卵石，或者地面比你预期的稍微低一些，你可以调整并继续行走。

这些模型的一个有趣结果是，我们使用了称为最优控制理论的数学形式主义，不仅解决了它可以工作的问题，还解决了什么应该工作的问题，即在给定约束条件下最优的最佳解决方案是什么。也许你想要一些稳定的东西，以及一些在能量上有利的东西。我们采用的许多步态在能量上是有利的。我不知道你是否记得小时候，我记得我小时候真的很喜欢蹦跳，我现在不再蹦跳了。我仍然可以，我的孩子们在蹦跳，我和他们一起蹦跳过，所以我身体上能够做到。但蹦跳的精神不再支配我了，但显然，因为我们小时候，蹦跳步态在能量上是有利的，因为他们离地面低，而成人的蹦跳步态在能量上不再有利，除非你在月球上，重力低。事实上，情况正是如此。有一系列可爱的论文，他们通过分析宇航员在月球上的脚印表明，他们既尝试了奔跑，但很多人实际上决定采用蹦跳步态，这种左右交替的方式与行走和奔跑非常不同，他们只是自然而然地觉得这样做是对的，没有人告诉他们这样做，但他们只是做了，因为感觉像是四处走动的正确方式。从生物力学、中枢模式发生器的概念以及重力力学来看，如果你在月球上行走，蹦跳将是更优选的、更优化的步态。这是我们对神经系统和生物力学的理解结合在一起的另一种方式。因此，这是一个可爱的神经力学故事，如果你下次碰巧在月球上，你会知道不要试图奔跑，因为你可能会摔倒，那并不好，试试蹦跳吧，你会更愉快地四处走动。

我们讨论了很多关于双足运动的内容，这对我们来说很好，因为我们恰好是双足动物。但我们地球上绝大多数其他动物并非如此。如果你有多对腿会怎样？你可能是一只狗，可能是四足动物；你可能是一只昆虫，有六条腿；还有其他类型的节肢动物，腿的数量远多于六对。在腿的数量无限多的极端情况下，实际上根本没有腿，你也可以有滑行运动，当你有这些向下传播的波时。因此，通过思考和研究这些不同类型的动物，思考它们如何行走，如何产生不仅仅是两条腿而是多条腿的节律性运动和协调运动，你可以学到很多关于运动的知识。有些答案更容易，因为如果你是一只竹节虫，有六条腿，例如，你不像人类那样总是有摔倒的风险。我是双足的，我实际上总是在摔倒，除非我努力保持。但如果你有六条腿，你至少可以用三条腿站立，你就像一个三脚架，你实际上可以站立。因此，一些挑战更容易，但一些挑战也更难，因为你必须协调不仅仅是两条腿的运动，而是多条腿上的多个关节。在蛇的情况下，你实际上是在激活和协调身体两侧与地面接触的肌肉收缩。这是一个有趣的思考练习，也是神经科学、运动控制以及神经力学中一个非常活跃的研究领域，即思考如果你有两条、四条、六条或许多许多对不同的腿会发生什么。这对于机器人技术也相当重要，因此许多不同的机器人公司已经建造了各种机器人。有双足机器人，毫不奇怪，它们真的很难建造。你可以建造四足机器人，这要容易得多，因为它们摔倒的风险没那么大。人们还建造了许多受昆虫启发的六足机器人。例如，波士顿动力公司是一家机器人公司，他们可能有一个非常棒的团队为他们制作非常有特色的视频。如果你还没有看过这些视频，我鼓励你去看看，因为它们真的很酷，可以看到工程系统可能达到的技术水平，并思考你将如何在工程系统中使用这些电机的协调激活来完成协调运动。这就是你如何产生运动和运动生成的方式。

我已经告诉过你，你实际上不需要大脑来继续行走，你可以对猫进行去大脑处理，它会继续行走。所以下一个视频将再次沿着那条通路向上回溯，思考你如何启动运动，以及你如何为未来的运动做计划。这就是我们将在下一个视频中讨论的内容：你首先如何开始行走。

本节课中，我们一起学习了运动控制的基础，从肌肉收缩的分子机制开始，探讨了运动神经元的组织方式，以及协调运动的重要性。我们深入了解了节律性运动（如行走）背后的中枢模式发生器理论，并讨论了感觉反馈在调整和维持稳定运动中的作用。最后，我们看到了这些原理在不同动物运动模式以及机器人技术中的应用。

028：运动启动、自主运动与帕金森深部脑刺激疗法 🧠

在本节课中，我们将要学习自主运动的启动与控制。我们将探讨大脑如何从简单的肌肉控制，上升到有计划的、目标导向的复杂运动。这涉及到大脑中多个层级的结构，包括小脑、基底神经节和大脑皮层。

从无意识到自主运动

上一节我们介绍了肌肉如何工作，以及运动神经元如何组织以产生“无意识”的运动，例如走路时无需思考每一步。本节中我们来看看，我们如何使用相同的肌肉和肢体，通过执行自主运动来进行完全不同的控制。

例如，跑向足球时你可能不会思考腿部动作，但当你准备射门时，就必须有意识地计划如何调动每一块腿部肌肉来完成特定动作，以实现进球目标。尽管控制的是相同的肌肉和运动神经元，但如何启动和有目的地控制运动，需要更高层级的控制机制，这超出了脊髓和局部神经回路的范畴。

小脑：精细运动的协调者 🧩

在思考自主运动时，我们首先要关注的区域是小脑。小脑位于大脑后部下方，结构精巧。我们知道它很重要，因为小脑缺陷会导致运动协调异常，即共济失调。

以下是证明小脑对精细运动控制至关重要的证据：

动物实验：小脑缺陷的小鼠无法保持均匀、交替的左右爪行走模式，步态混乱，足印模糊。
人类症状：小脑异常的个体无法执行平滑的指向运动。他们的运动启动延迟，轨迹不协调，呈迂回路径，无法遵循平滑轨迹。

小脑的细胞回路高度规则。其主要细胞类型是浦肯野细胞，拥有巨大的树突分支。小脑的重复性层状结构是其特征。

小脑的输入通过苔状纤维和爬行纤维到达浦肯野细胞。特别是来自下橄榄核的爬行纤维，能非常可靠地抑制浦肯野细胞的活动。目前有大量理论研究小脑如何通过这种精细回路进行运动学习，这超出了本讲座的范围，但这是一个非常活跃的研究领域。

基底神经节：运动程序的启动与选择 ⚙️

接下来我们讨论基底神经节。它位于大脑更深层，对于运动程序的启动和选择至关重要。

基底神经节包含多个具有不同功能的亚区，结构复杂，并非简单的重复模块。帕金森病和亨廷顿病这两种运动障碍都与基底神经节功能异常有关，对比它们能帮助我们理解其工作机制。

基底神经节接收大脑皮层的输入，并通过直接通路和间接通路输出。这两条通路受到多巴胺的调节作用相反：一条被多巴胺正调控，另一条被负调控。

多巴胺的双重角色：我们之前在多巴胺与奖赏、成瘾的课程中讨论过它。在运动控制中，多巴胺同样关键。如何统一这两种角色是一个前沿问题。
帕金森病：与黑质致密部多巴胺神经元丧失有关。症状包括运动启动困难、静止性震颤。这导致间接通路活动相对增强。
亨廷顿病：一种遗传性疾病，纹状体神经元丧失，导致直接通路活动相对增强。症状包括肢体和躯干的不自主运动以及认知障碍。

目前，亨廷顿病尚无已知的有效治疗方法。

帕金森病的深部脑刺激疗法 💡

对于帕金森病的症状，除了使用多巴胺前体左旋多巴进行药物治疗外，一种非常成功的疗法是深部脑刺激。

DBS通过手术将微电极植入基底神经节的特定深部区域。电极通过导线连接到植入胸部的脉冲发生器（类似心脏起搏器）。医生通过编程控制电刺激的参数（如频率、强度）。患者有时可以通过外部设备调节刺激开关。

DBS治疗帕金森病震颤的效果几乎是立竿见影的。在临床视频中，当医生开启刺激器后，患者的震颤几乎瞬间停止，并且能够重新控制手臂和清晰说话。尽管其确切作用机制尚不完全清楚（我们不确定电流具体影响了哪些细胞），但它在缓解帕金森病症状方面的有效性已得到充分证实。DBS也被尝试用于治疗其他精神类疾病。

大脑皮层：策略与规划层 🗺️

现在，让我们上升到运动控制的最高层级——策略与规划层，这主要涉及大脑皮层。

我们可以用一个山地自行车下坡的类比来理解：路上的小颠簸来得太快，你需要依靠脊髓和感觉反馈快速执行应对（执行层）。但当你看到前方5秒处有一块大岩石时，你就需要提前规划路线（策略层）。这种规划依赖于较慢的感觉模态（如视觉），它让你能预见未来，整合多感官信息（视觉、本体感觉），并基于经验（了解自己和自行车的能力）做出决策。

在大脑中，中央沟后的初级体感皮层处理感觉信息，其前的初级运动皮层则与运动执行相关。更靠前的前运动皮层、前额叶皮层等高级联合区负责运动的规划和决策。这些区域决定行动后，将指令下传到丘脑、基底神经节和小脑，再经脑干、脊髓，最终形成协调的肌肉运动。

关于运动皮层的一个重要观点是：不存在单个神经元控制单块肌肉或简单运动的“运动感受野”。运动的计划信息编码在运动皮层神经元的群体活动中。这类似于我们之前讲过的群体编码原理。解码这个神经元群体的动态活动，可以预测动物下一步的运动轨迹。我们思考的是目标（“去拿那个杯子”），而不是具体的肌肉收缩，后者被委托给了运动通路的执行阶段。

总结与核心主题 🎯

本节课中我们一起学习了自主运动的神经控制通路。回顾整个感觉-运动系统的内容，我们可以总结出三个贯穿始终的核心主题：

反馈无处不在：反馈循环对于理解神经系统功能至关重要。它存在于动物与环境之间，也存在于神经系统的各个尺度——从本体感觉神经元到运动神经元，从局部脊髓回路到高级皮层，无处不在。忽略反馈就无法理解系统整体。
层级结构：感觉和运动系统都具有清晰的层级结构。低层级（如脊髓）负责快速、自动化的执行，时延短，通常无意识介入。高层级（如皮层）负责较慢的、需要深思熟虑的规划和决策，它向低层级发出指令，但将具体执行细节委托下去。
多感官整合：真实世界的行为需要多感官整合。各种感觉信息（视觉、听觉、本体感觉等）很快就在神经系统内混合、相互调制，形成对世界的完整感知，并在此基础上做出行动决策。这种整合通过高层级系统间的反馈连接实现。

这三个主题相互关联，共同构成了我们与世界交互的复杂神经基础。最后，请记住一个实用建议：下次下楼梯时，不要试图思考具体是哪块肌肉在动、按什么顺序动——就像我第一次学习肌肉控制时尝试的那样，这几乎让我摔倒。有些事情，交给你的神经系统自动执行就好。

神经科学入门：P29：导航与寻路之道 🧭

在本节课中，我们将深入探讨导航的神经科学原理。导航是动物的核心能力之一，因为我们需要在这个广阔的世界中移动，所以必须知道自己身处何处，以及如何到达下一个想去的地方。

寻路的艺术有时简单，有时复杂。例如，假设将你放在一座城市中，你看到的是这样的景象。给你一点时间观察。许多人可能已经认出，这是纽约曼哈顿市中心。纽约市恰好是那种街道呈网格状布局的城市，街道名称也很有规律，比如第一大道、第二大道，或者A街、B街。因此，如果你知道自己的位置和目的地的交叉路口，就可以在网格上规划一条路径，从当前位置前往目的地。只要身处网格状城市，这相对简单。

当然，许多城市并非网格布局。假设将你放在一座看起来更像这样的城市中。给你一点时间。许多人可能意识到，这实际上是伦敦。伦敦是一座古老的城市，早期的城市规划者并未打算将街道设计成网格状。因此，在纽约市确定位置与在伦敦确定位置，作为导航问题的挑战性有天壤之别。

让我们把问题拉近一点。无论你现在身处何处，可能在家、在学校，或者正在用手机在通勤途中观看。假设就在你当前的位置，想象一下，你如何知道从那里去你最喜欢的餐厅？想象一下那条路径。好的，请开始想象。

以下是几种可能解决这个导航任务的不同方法：

视觉线索：你可以环顾四周寻找线索，可能会说：“哦，我在某某街，我知道餐厅在另一条街，我知道它们之间的相对关系。”这样你就知道该往哪里走了。
嗅觉线索：这个策略包括嗅闻环境。你可能知道你最喜欢的餐厅闻起来是什么味道，因此可以跟着气味走。如果距离很远，这可能不太有效；但如果就在同一条街区附近，可能会更有效一些。
听觉线索：我们也可以利用听觉。你可能知道你的餐厅位于城市中非常繁华的区域，附近恰好有一个火车站。因此，你可能会留意火车站的声音和周围的嘈杂声，作为判断是否接近目的地的线索。
路径记忆：这是一个非常有趣的方法，即记住你是如何到达当前位置的。很可能，你过去已经不止一次走过从当前位置到餐厅的路径。所以，你可以回忆起上次是如何到达那里的，这实际上并不需要主动使用任何感官线索来定位，你只是在回忆过去的路径。
触觉线索：如果你想更有创意，也可以利用环境中的触觉感知。这在非常黑暗的场景中可能有用，例如在黑暗的走廊中导航。也许这家餐厅没有灯光，你可以利用你的“间谍感官”摸索着前进。
外部工具：像我们许多生活在智能手机普及的现代环境中的人一样，你也可以求助于“神谕”——即咨询手机上的GPS，来找出如何从当前位置导航到餐厅。

除了最后一种（F），以上所有方法都是相对有效的定位和寻路方式。在这个场景中，目标是找到你最喜欢的餐厅。我想说明的重点是，我们可以利用所有这些线索，这使得研究变得非常复杂。

接下来，我将展示一个相对迷人的研究案例，其中在蚂蚁身上对此进行了调查。这是一种特定的沙漠蚂蚁。它实际上生活在这样一个缺乏特征、炎热的沙漠中，那里没有树木，没有草地，是一片平坦的景观。因此，当这只蚂蚁试图解决“如何回家”这个问题时，它没有太多线索可用。它四处觅食寻找食物，一旦找到食物，就需要回家返回巢穴。问题是，在这个感官线索极其贫乏的环境中（我们上一页讨论的许多感官线索对它并不适用），这只特殊的蚂蚁是如何做到的？

关于蚂蚁如何导航，有几种假设。首先，虽然仍有太阳，但太阳的位置会随着一天中的时间和季节而变化。另一个假设是通过测量它们已经走了多远。目前尚不清楚它们如何做到这一点，但至少似乎合理的是，它们可能通过记住自己走了多远来记住是如何到达当前位置的。

以下是观察到的数据情况。我将为你分解这张图。研究人员追踪了一只蚂蚁在相当长距离上的路径。下面的这个刻度条代表100步。所以，100步对于蚂蚁来说已经相当远了。在出发觅食时，蚂蚁从蓝色三角形标记的巢穴开始，它会四处游荡，因为基本上是在寻找食物。最终，它绕了几圈，找到了食物。一旦找到食物，它就想把食物带回巢穴。我们观察到的是，它并没有沿着原路返回。记住，这是一片平坦、缺乏特征的沙漠，除了移动的太阳，没有任何视觉线索；也没有气味线索，因为气味线索可能只存在于它刚刚走过的路径上。相反，它直接沿着直线返回巢穴。我们可以反复观察到蚂蚁的这种行为。

一种推测它们如何做到这一点的方法是，它们以某种方式整合了这些蜿蜒路径的信息，包括这里的小回环（它实际上转了360度，然后又朝这个方向走）。它似乎以某种方式整合了关于它所有时间指向何处的信息。它似乎记得巢穴在哪个方向。有些人类在这方面比其他人更擅长。它也知道自己离巢穴有多远，因为你可以看到，一旦它开始返回巢穴，不仅方向正确，而且当接近巢穴时（记住，巢穴是不可见的），它实际上会绕圈寻找一会儿，因为它认为巢穴入口大概在这附近，感觉已经很近了。所以蚂蚁会绕圈寻找，直到真正找到巢穴入口。因此，你可以看到，它通过围绕巢穴区域绕圈，知道自己离巢穴有多远。

问题是，它是如何做到这一点的？它是如何跟踪某些信息的？它是在跟踪太阳吗？是在数步数吗？还是在整合某些信息？我们如何知道呢？

在一个非常巧妙的实验中，情况是这样的。这就是著名的蚂蚁“里程计”实验。研究人员让这些表现出非凡行为的蚂蚁进行了以下操作。他们取正常的蚂蚁腿，看起来像那样，有几节。然后，他们截短了蚂蚁的腿。于是得到了较短的残肢和稍长一点的残肢。现在，这两种残肢都比正常的腿短。所以蚂蚁的腿比正常长度短。在你担心之前，需要说明这在野外昆虫中其实是相对常见的情况，尤其是在炎热的沙漠沙地中。我不是说它们感觉不到疼痛，它们确实有痛觉感受器，但这种截肢操作在自然界中，如果你看到一只野生的蚂蚁在爬行，看到它缺少部分肢体甚至整条腿，并不罕见。

接下来是真正酷的部分。研究人员不仅人为地缩短了蚂蚁的腿，还加长了它们的腿。他们是这样做的：取一个类似带硬毛刷的工具，从刷子上取下这些硬毛，制作了微型的蚂蚁“高跷”，然后将这些刷子毛粘在蚂蚁的腿上，从而人为地加长了它们的腿。现在我们有了两种操作：正常的蚂蚁，以及我们可以比较的，腿比预期短的蚂蚁和腿比预期长的蚂蚁。

以下是研究发现。让我们稍微看一下数据，这张图有点复杂，我将向你展示结果并分解它。首先看左侧的这组结果。研究人员在巢穴释放蚂蚁，让它们四处游荡（大概它们一直在脑中整合信息），直到在喂食点找到食物。然后在喂食点进行操作。在蚂蚁找到喂食点后，他们要么截短蚂蚁的腿（使其更短），要么给蚂蚁的腿粘上“高跷”使其变长，然后在喂食点释放它们，观察它们的行为。蚂蚁试图回家。

对于未受操作的蚂蚁（这里是黄线），你可以看到平均而言，蚂蚁直接返回巢穴。这里回家的距离大约是10米，所以它直接回到了应该去的地方，并在那里找到了巢穴。如果蚂蚁的腿被截短了，你会看到蚂蚁未能到达巢穴的位置，它们在离巢穴更近的地方（大约5米处）停下来，并在那里寻找。在一个绝对惊人的结果中，腿被加长（像踩高跷一样）的蚂蚁完全超出了巢穴，它们走得太远了，反而在离喂食点大约15米的地方寻找巢穴。所有这些结果综合起来，确实描绘了一幅图景：蚂蚁在某种程度上是通过数步数来判断距离的。

然而，这并不能解释它们如何知道前进的方向。因为请记住，在返回巢穴时有两件事在发生：它确切地知道该朝哪个方向前进，也知道该走多远。这个“数步数”的观察结果只解释了它们如何知道该走多远，并没有解释它们如何知道该朝哪个方向前进。对于这个问题的答案，我请你继续关注后续的视频，我们将回到这一点，探讨我们认为像蚂蚁这样的昆虫是如何知道该朝哪个方向前进，以及如何知道直接返回巢穴而不是朝不同方向游荡的。

我将继续讨论这张图，谈谈同一篇论文中研究人员做的另一个实验。他们观察到，在之前的操作之后，当蚂蚁重新适应后，所有四组蚂蚁现在都能在返巢过程中返回巢穴。因此，它们已经学会了（或适应了）自己腿的长度，并能够再次以它们本应和预期的方式执行任务。

因此，关于寻路的艺术，在接下来的几个视频中，我们将深入探讨支撑寻路艺术的神经科学和神经生物学系统。但我希望到目前为止，通过结合内省（思考我们如何到达想去的地方）以及观察这个蚂蚁“高跷”实验，你已经了解到，寻路确实需要整合多种感觉模态。这不是一个仅靠视觉就能完成的感觉任务（例如蚂蚁几乎没有视觉），也不能仅靠记忆完成（因为记忆并不完全准确）。它涉及决策，当然，由于你是在外部世界中移动和控制身体，它还需要运动控制。当你改变一些运动控制（比如让你的腿变得比应有的长）时，就会对你寻路的能力产生影响。

所以，导航是一个真正有趣的话题，不仅因为它很重要，而且因为它为我们提供了一个绝佳的机会，来综合我们关于其他感觉系统和运动系统的知识，服务于一项对动物及其生存至关重要的任务。从动物的角度来看，这是神经系统真正需要完成的事情。这些寻路能力，如果没有整个神经系统的整合效应，是不可能实现的。在接下来的几个视频中，我们将深入探讨这在各种不同动物中是如何具体运作的，希望你继续加入我们。

本节课总结
在本节课中，我们一起学习了导航的神经科学基础。我们探讨了动物（包括人类）在复杂环境中定位和寻路时可能依赖的多种感官线索，如视觉、嗅觉、听觉、记忆和触觉。通过分析著名的沙漠蚂蚁“里程计”实验，我们了解到导航是一个需要整合多种感觉信息、记忆、决策和运动控制的复杂过程。实验表明，蚂蚁可能通过“数步数”来估算距离，但方向感知的机制仍有待探索。这凸显了导航行为是神经系统多系统协同工作的结果，对动物的生存至关重要。

030：海马体与位置细胞 🧠

在本节课中，我们将学习大脑如何追踪我们在空间中的位置。核心是介绍一个名为海马体的脑区，以及其中一种被称为位置细胞的特殊神经元。这些细胞的发现曾获得诺贝尔奖，它们为我们理解大脑如何构建“地图”和形成记忆提供了关键线索。

海马体：导航与记忆的“海马” 🐚

上一节我们探讨了导航的基本挑战，本节中我们来看看大脑中负责处理空间位置和记忆的一个关键结构——海马体。

海马体是位于大脑深处的结构，因其形状类似海马而得名（希腊语“hippocampus”意为海马）。它不属于新皮层，因此从大脑外部无法直接看到。海马体在导航和记忆中扮演着至关重要的角色。

以下是证明海马体重要性的早期线索：

患者H.M.（亨利·莫莱森）：他因严重癫痫在20多岁时接受了手术，切除了双侧海马体。手术后，他患上了严重的顺行性遗忘症，即无法形成新的记忆。他能够进行对话，但几分钟后就会完全忘记这次互动。他的案例表明海马体对形成新记忆至关重要。
患者克莱夫·韦林：他因脑炎损伤了双侧海马体，也患有严重的顺行性遗忘症。他的记忆只能持续约30秒，不断重复“刚刚醒来”的状态，无法进行连贯的长时间对话。
科技代偿案例：一些海马体受损的患者会利用GPS等数字设备来补偿空间记忆的缺失，例如依靠手机导航驾驶，因为他们无法记住目的地。

海马体的可塑性：伦敦出租车司机研究 🚖

我们已经看到海马体损伤的后果，那么海马体能否变得更强呢？一项关于伦敦出租车司机的研究提供了有趣发现。

伦敦街道错综复杂，出租车司机必须通过一项极其严格的测试才能获得执照。一项超过20年前的研究发现：

研究者通过核磁共振成像测量了出租车司机海马体的体积。
结果发现，司机从事该职业的时间与其海马体后部的大小存在正相关。
驾驶时间越长（例如超过10-15年），海马体相关区域往往越大。

注意：这仅是一种相关性，并不能直接证明因果关系。可能是更大的海马体使人更擅长导航，也可能是长期的导航训练改变了海马体。

成年神经发生：一个未解之谜 🔬

上一节我们看到了海马体可能发生变化的证据，本节中我们来探讨这种变化可能的生物学基础——成年神经发生。

成年神经发生是指成年大脑中新生神经元的过程。这在某些物种中已得到证实：

鸟类：一些鸣禽在繁殖季节，与鸣叫相关的大脑区域会增大一倍，季节过后又会缩小。
啮齿类动物：有令人信服的证据表明大鼠海马体中存在成年神经发生。

然而，关于人类海马体是否存在显著的成年神经发生，目前科学界仍有争议。不同研究使用不同方法，得出的结论相互矛盾。这是一个正常的科学过程，需要更多证据和领域共识来最终确定。

海马体的结构与位置细胞记录 🧪

无论神经发生与否，我们知道海马体的神经回路在哺乳动物中相对保守。接下来我们看看它的结构以及如何记录其中的细胞活动。

海马体位于新皮层之下。在大鼠脑的冠状切面上，可以看到海马体包含几个主要部分：

齿状回：接收来自大脑其他区域的输入。
CA3区：接收齿状回的投射。
CA1区：接收CA3区的投射。这是研究位置细胞的关键区域。

记录位置细胞的典型实验步骤如下：

将包含多个电极的阵列植入大鼠脑内，使电极尖端位于海马体的CA1区。
将大鼠放入一个撒有巧克力碎（奖励）的方形盒子中，让它自由探索。
通过头戴式装置连接电极与计算机，记录CA1区神经元在老鼠探索时的放电活动。

位置细胞的特性：大脑的“空间地图” 🗺️

现在，让我们看看实验记录揭示了什么。以下是位置细胞的核心特性：

位置野：当记录单个CA1细胞时，你会发现它只在老鼠跑到盒子里某个特定位置时才放电。这个细胞偏好的放电区域被称为它的位置野。这个细胞就是一个位置细胞。
覆盖环境：如果你同时记录许多CA1细胞，会发现每个细胞都有自己独特的位置野。这些位置野相互重叠，共同覆盖了整个盒子空间。公式化描述如下：

如果已知哪些位置细胞正在放电，就可以推断出动物在环境中的具体位置。
可塑性：位置野不是固定不变的。当环境改变（例如盒子变大），一些原本不活跃的细胞会形成新的位置野来表征新空间；当环境恢复原状，细胞的放电模式也可能恢复。这解释了为何我们进入新环境时能构建新的心理地图。

总结与展望 🎯

本节课中我们一起学习了：

海马体是大脑深处对记忆和空间导航至关重要的结构。
海马体损伤会导致严重的顺行性遗忘症。
海马体具有可塑性，例如伦敦出租车司机的研究显示了其结构与经验的关联。
在海马体CA1区存在位置细胞，它们通过特定的位置野放电来表征动物在空间中的位置。
位置细胞的位置野能覆盖整个环境，并且具有可塑性，能够根据环境变化进行调整。

然而，这引出了一个更深层的问题：大脑是如何在第一时间构建出这些位置野的？神经系统如何整合感觉信息、自我运动信号来形成空间地图？这将是我们下一节课要探讨的主题。

031：内嗅皮层网格细胞 🧠

在本节课中，我们将学习大脑如何构建空间位置感。我们将从海马体中的位置细胞出发，探索其信息来源，并重点介绍内嗅皮层中的网格细胞。这些细胞以一种独特的网格模式放电，共同构成了一个精确且具有容错能力的空间导航系统。

从位置细胞到网格细胞

上一节我们介绍了海马体中的位置细胞，它代表了动物在空间环境中的具体位置。但我们留下了一个问题：位置细胞是如何形成的？大脑是如何知道动物在空间中的位置的？本节我们将尝试揭开这个谜团，通过讨论内嗅皮层的网格细胞来解答这个问题。

这个故事始于爱德华·莫泽和迈-布里特·莫泽的开创性工作。他们在观察到海马体CA1区存在位置细胞后，开始追踪这些信息的来源。海马体位于大脑皮层层级的高层，并不直接接收来自感官的原始信息。因此，莫泽夫妇通过研究向海马体投射信息的脑区来寻找答案。

以下是海马体及其主要输入来源的示意图：

如图所示，其中一个向海马体投射信息的区域是内嗅皮层。内嗅皮层向齿状回投射，齿状回又向CA3区投射。同时，内嗅皮层也直接向CA3和CA1区投射。莫泽夫妇进行了一系列实验，系统地损毁或切除每个向海马体提供输入的小皮层区域，然后观察位置细胞何时消失。

当他们损毁了内嗅皮层后，位置细胞的活动变得模糊并最终消失。由此他们推断，CA1区位置细胞的构建方式与内嗅皮层有关。于是，他们与同事一起开始记录内嗅皮层的神经活动。

网格细胞的发现

现在播放一段视频。视频中，一只老鼠在一个盒子里跑动。实验者在盒子右侧撒下巧克力碎屑。这次，电极不是放在海马体CA1区，而是放在了这只老鼠的内嗅皮层。

每当内嗅皮层的一个神经元放电时，屏幕上就会出现一个点。视频加速播放，以便我们观察老鼠的行为和神经元放电模式。

起初，放电点似乎遍布整个盒子，没有任何规律，看起来毫无意义。但继续观看，神奇的事情发生了。

我希望你能看到，细胞放电的位置开始呈现出清晰的模式。

我将放电点重新绘制在这里。所有出现尖峰信号（红色斑点）的位置形成了一个网格。不仅如此，这是一个六边形网格，类似于自然界中球体堆积或蜂巢的结构。

因此，这些细胞被称为“网格细胞”，因为它们在网格顶点放电。每当老鼠位于这些三角形交叉的顶点时，该细胞就会放电。所以，当你知道这个特定的内嗅皮层网格细胞在放电时，你只知道老鼠一定位于这些顶点之一，但无法确定是哪一个。

网格细胞的组织特性

此外，如果你从内嗅皮层的不同部位进行记录，会发现这些网格持续存在，但大小不同。在大鼠内嗅皮层从背侧到腹侧的轴线上，我们观察到网格具有不同的空间频率（即网格间距不同）。

在内嗅皮层的一端，网格非常小，顶点间距很近。随着你向另一端移动，网格的六边形结构保持不变，但网格点之间的间距变得越来越大。

下图展示了这一数据：

如图所示，作为背腹侧位置的函数，随着沿背腹侧轴线向下移动，网格的间距变得越来越大，从精细尺度网格到粗糙尺度网格。这在此处得到了演示，因为存在多种具有不同间距的网格细胞。

内嗅皮层网格组织的另一个非常酷的特点是，位置相邻的细胞往往具有相似的空间频率（间距），但空间相位略有不同。因此，你可能是一个间距约为这么大的网格细胞，而你旁边的细胞可能具有完全相同的间距，但网格方向旋转了一点。

这就是内嗅皮层及其网格细胞的精细结构。迈-布里特·莫泽在她最喜欢的、为诺贝尔颁奖典礼设计的连衣裙上，穿了一件网格细胞图案的裙子，由设计师马修·哈伯设计。实际上，你可以在马修·哈伯的网站上购买到受此诺贝尔颁奖典礼网格细胞设计启发的各种版本纺织品。

为什么需要网格细胞？

所有这些都很酷，但它实际上引出了另一个问题。我们知道有位置细胞，这很有道理，因为你想知道自己在空间中的位置。我们有这些网格细胞，并且我们知道网格细胞以某种方式产生了位置细胞。但为什么要这样做？为什么是这些网格？这是一种非常奇特的追踪空间位置的方式。

为什么不是一个具有坐标系的网格系统？也许那样会更简单，但网格细胞确实存在，至少在我们记录的大鼠等哺乳动物中，大自然选择了这种方式。那么，为什么是网格细胞？

以下是一组非常直观、有助于建立理解的论证，关于我们为什么拥有这些网格细胞。我最初是从同事埃拉·菲特那里听到这个故事的，他发表了相关论文并做了如下类比。这个类比与我们如何数羊有关。这听起来可能毫无道理，但请稍等，我会解释为什么我们数羊的方式与我们追踪空间位置的方式（即网格细胞）有关。

首先，我们回顾一下“余数”的概念。这可能是你在小学毕业后就再也没见过的东西。假设你有8个乐高迷你人仔，想分给6个朋友。这意味着每人分得1个，还剩下2个。你无法把它们切成两半。用数学方程表达就是：8 ÷ 6 = 1 余 2。

用更正式的数学语言写作：8 mod 6 = 2。换句话说，8除以6，余数是2。如果是9 mod 6，结果等于3，因为余数是3，依此类推。

让我们做以下练习。假设我给出以下信息：我有一个数字N，你不知道N是多少。但我知道：

N mod 5 = 2 （N除以5余2）
N mod 7 = 1 （N除以7余1）
N mod 11 = 0 （N除以11余0）

满足所有这三个条件的最小N是多少？如果你按照余数的定义进行推算，你会发现满足这组方程的最小N是22。这不是唯一的答案，但它是满足这系列余数方程的最小答案。

这种计数方法也被称为中国剩余定理。它被归功于许多不同的数学家，并以中国命名，因为最早的记载之一来自中国数学家孙子。有一个迷人的故事（不知真假），讲述了牧羊人如何用这种方法数羊。

因为如果你有两只羊，你可以直接数“1， 2”。如果你有10只羊，数到10完全没问题。但如果你有很多羊，你想知道有多少只，出去数的时候很容易在数到几百时出错。中国剩余定理提供了一种无需数到很大数字就能知道羊群数量的方法。

算法如下：与其让一个人出去数羊，不如派出几个不同的人，让他们都去数羊。但我不让他们数总共有多少只，而是让他们数余数。我会让一个人出去数除以7的余数。他会数1,2,3,4,5,6,7, 1,2,3,4,5,6,7……一直循环数完所有羊，然后回来告诉我余数是4。下一个人出去数除以11的余数，以此类推。

通过派出多个以互质数为模进行计数的人，他们回来报告余数，我们就可以推断出牧场上实际有多少只羊。换句话说，这是一种利用群体编码来追踪大数字的方法。“群体”就是你派出去用余数数羊的人数。但这是一种纠错编码。

它具有这样的特性：如果一个人带回来的余数与其他所有人的数字不符，你就知道他们可能数错了，但其他人是对的，因为他们的余数是相互一致和协调的。

网格细胞作为群体编码

网格细胞的类比解释了为什么我们需要这些不同大小的奇特网格来追踪空间位置：它可以用来构建不仅是一个简单的群体编码，而且是一个具有纠错能力的群体编码。通过了解网格细胞群体的放电情况，我们可以推断动物实际所在的位置，这种方式能够纠正错误，并且不允许任何单一模态的错误传播，最终导致错误的位置估计。

简单的群体编码我们已经见过很多次了：

在视觉系统中，我们讨论过三种光感受器的群体编码，你必须知道每个光感受器的活动群体才能确定光的实际波长。
在嗅觉系统中，我们讨论过群体编码，因为有数百个受体，它们都对多种气味有反应，所以你必须知道它们如何放电的群体情况，才能知道环境中存在哪些气味。
在关于运动控制的讲座中，我们也讨论过运动皮层M1中的群体编码，因为那是每个M1中的单个神经元并不直接对应可解释的东西（不是一个神经元对应一块肌肉，甚至不是一个神经元对应一个关节），真正代表伸手动作的动态轨迹或动物接下来要执行的一组运动学任务的，似乎是M1中所有细胞的动态群体活动。

因此，我们已经见过群体编码的例子。内嗅皮层中网格细胞的这种群体编码是另一个例子，它具有一个有趣的特性，即可能与我们如何使用中国剩余定理来更准确地数羊有关，这种方式允许你在少数网格细胞出现错误时拒绝这些错误。

从网格到位置

那么，这具体是如何工作的呢？以下是一个卡通示意图：

大鼠内嗅皮层中的这些网格细胞，背侧的间距较近，腹侧的间距较远。这里的类比是，这些就是我们用来计算余数的“模数”。就像“数到7，告诉我余数”、“数到11，告诉我余数”、“数到19，告诉我余数”等等。

通过将它们结合起来，并在它们向背侧海马皮层的投射中，我们可以形成位置细胞。我们可以推断，如果所有这些细胞同时活跃，那么老鼠一定位于所有这些不同网格细胞放电位置重合的某个地方。同样，如果你将不同的网格细胞群体活动相加，就可以推断老鼠实际上在另一个地方。

我要指出这个示意图的另一个特征，这是我们反复看到的一个主题。我在感觉系统的背景下告诉过你，但也向你预告过，侧抑制是我们在许多神经回路中看到的非常常见的主题。你在这个示意图中也能看到：位置细胞之间存在侧抑制。位置细胞会相互抑制。因此，如果多个位置野都处于活跃状态，而其中一个变得稍微更活跃，它们实际上会抑制其他位置野，从而让一个位置野作为“赢家”突显出来——“我在这里，不在那里”。通过这种方式，位置野形成了对动物实际所在位置的一致表征，而不是让一堆不同的想法同时活跃。

这是导航系统和追踪动物位置方式中的一个主题，它使用了侧抑制的思想，就像在感觉系统中用来就气味是什么或光来自哪里达成共识、增加对比度、形成对现实世界发生事件的表征一样，这种方式允许一个表征突显出来，而不是让多个可能性相当的表征并存。

记忆宫殿

这里还有一个非常酷的联系，那就是“记忆宫殿”的概念。这是记忆专家常用的一种技巧。例如，有一些比赛，你会拿到一副洗乱的、完全随机的52张扑克牌，你只能看一次牌的排序（比如黑桃7、红心2等等），然后必须仅凭一次观看就记住确切的顺序。

人们通常采用的一种记忆这种任意信息的方法是“记忆宫殿”技巧。他们首先将每张牌与一个地点或一组物体关联起来。例如，他们会说红心A是一个祖父钟。所以当他们看到红心A这张牌时，他们不会试图记住“红心A”，而是试图记住“祖父钟”，同时想象自己正走过一条虚构的走廊。下一张牌可能是梅花2，而梅花2实际上是一个绿色的花瓶。那么他们接下来会想象在这个虚拟走廊里看到一个绿色的花瓶。这样，他们就会说“祖父钟，绿色花瓶”，这告诉了他们牌的排序。

这种方法可能非常有效，因为你大脑中的记忆运作方式非常擅长记忆地点。你的大脑中似乎有所有这些系统，它们进化出了知道你在空间中的位置以及你刚刚看到了什么的能力。拥有这种空间记忆能力是动物非常擅长的，因为这是一个关键的生存特征。一个不知道自己在哪里、要去哪里的动物可能活不了多久。所以，这对记忆系统来说是一件非常重要的事情，必须变得非常擅长。

因此，利用你的大脑已经擅长的系统来做一些有点人为的事情（比如，人类并没有进化到需要记忆一副扑克牌），是一种非常好的记忆方法。这实际上是“搭便车”，利用导航和记忆的机制来执行像记忆一副扑克牌这样的技巧。

总结

本节课中，我们一起学习了大脑空间导航系统的关键组成部分。我们从海马体的位置细胞出发，追踪其信息来源，发现了内嗅皮层中放电模式呈六边形网格的网格细胞。这些网格细胞具有不同的间距（空间频率）和相位，构成了一个群体编码系统。

我们探讨了这种网格结构可能的功能优势，即通过类似于中国剩余定理的原理，构建一个具有容错能力的空间表征系统。多个不同尺度的网格信息整合，并通过侧抑制机制竞争，最终在海马体形成明确单一的位置细胞表征。

最后，我们看到了这一空间记忆系统的高级应用——记忆宫殿技巧，它巧妙地利用了大脑固有的、强大的空间位置记忆能力。这揭示了大脑如何将用于生存的基本导航系统，转化为支持复杂认知功能（如记忆）的通用机制。

032：啮齿类之外的记忆与导航

在本节课中，我们将探讨导航系统在非啮齿类动物中的表现，以及这些发现如何深化我们对记忆和空间认知的理解。我们将看到，从蝙蝠到猴子，再到昆虫，不同的生物体演化出了独特而巧妙的导航策略。

三维空间中的导航挑战

上一节我们介绍了大鼠海马体的位置细胞和内嗅皮层的网格细胞。本节中，我们来看看这些导航系统在三维空间中如何工作。

动物在三维空间中导航是常态，但经典的实验（如大鼠在平面迷宫中奔跑）无法回答这个问题。一个极具创意的设想是将大鼠送上国际空间站，在微重力环境下研究其导航系统。

实验的逻辑基于一个几何问题：在二维平面上，连续四次90度右转会回到原点。但在一个类似“埃舍尔阶梯”的三维结构中，可能只需三次右转就能回到原点。问题是，大鼠的位置细胞系统会如何处理这种“三维环路”信息？在空间站的微重力环境中，重力线索被消除，这为研究纯粹的空间认知提供了机会。

这个实验虽然成功获批并执行，但过程充满挑战。数据部分丢失，且大鼠在空间站中更喜欢漂浮，而非在设计的迷宫中奔跑，导致最终成果有限。下图展示了在空间站中记录到的大鼠CA1区位置细胞活动，这是为数不多的直接数据。

蝙蝠：天生的三维导航者

既然送大鼠上太空如此困难，科学家们转而研究天生擅长三维导航的哺乳动物：蝙蝠。

蝙蝠的海马体解剖结构与大鼠惊人地相似。随着无线记录技术的出现，对飞行中蝙蝠的研究成为可能。在一个大型飞行场内，研究人员记录了蝙蝠海马体CA1区神经元的活动。

以下是研究发现：

蝙蝠的CA1区神经元同样具有位置野，这些位置野在三维空间中形成镶嵌，就像大鼠的位置细胞在二维空间中那样。
这意味着位置细胞编码空间位置的功能，并不局限于二维平面或特定运动模式（如奔跑）。
研究也证实，蝙蝠的内嗅皮层同样存在网格细胞。

下图展示了蝙蝠在三维飞行场中，其位置细胞活动如何覆盖空间。

猴子：从物理空间到视觉空间的网格

接下来，我们看看在灵长类动物中的发现。在猴子身上记录自由活动时的网格细胞更具挑战性。

一个巧妙的实验转换了思路：不让猴子在物理空间中奔跑，而是让它用眼睛浏览一个视觉场景。研究人员追踪猴子眼睛的注视点，并记录其内嗅皮层神经元的活动。

分析显示：

当猴子的注视点在视觉场景中“移动”时，某些神经元的激活模式形成了规则的网格状图形。
这种网格与大鼠在物理空间中奔跑时内嗅皮层的网格细胞活动模式高度相似。

这一发现强烈暗示，网格细胞编码的可能是一种更通用的“认知空间”或“关系空间”，而不仅仅是物理导航。它们可能用于组织任何有序的经验序列。

位置细胞还是序列细胞？

上述发现引出一个根本问题：海马体的“位置细胞”编码的究竟是绝对位置，还是事件或行动的序列？

一个在大鼠身上进行的精妙实验探讨了这个问题。大鼠在一个“8”字形迷宫中奔跑，但在中央通道的顶端，它必须在一个跑轮上原地奔跑一段时间才能继续前进。

实验的关键在于：

在跑轮上时，大鼠的物理位置没有改变。
然而，研究人员发现，一些CA1区神经元的活动专门对应大鼠在跑轮上度过的“时间”或“虚拟位置”。
这些神经元的活动，与编码迷宫其他物理位置的神经元一样，形成了有序的“序列”。

因此，所谓的“位置细胞”可能本质上是“序列细胞”，它们编码的是在特定情境下（无论是穿越空间还是执行任务）经历的事件序列。另一个实验进一步证明，这种序列甚至可以由声音频率的变化来驱动，CA1区神经元能编码在预期声音序列中的“位置”。

下图展示了在“8”字形迷宫实验中，位置细胞（或序列细胞）的活动模式。

记忆的巩固：离线重放

现在，让我们将导航与记忆联系起来。我们已知海马体对记忆形成至关重要。导航中的序列编码如何与记忆功能结合？

关键线索来自于“离线重放”现象。当大鼠在迷宫中奔跑时，一系列位置细胞按特定顺序激活，对应其经过的路径。

惊人的发现是：

在奔跑之前的休息期，以及奔跑之后的休息期（如睡眠），同一批位置细胞会以相同的顺序再次被激活。
奔跑后的重放有时会以更快的速度进行，甚至出现反向序列（从终点回溯到起点）。

这就像大脑在“预演”即将执行的路线，并在事后“回顾”和“巩固”刚刚经历的事件序列。这种离线重放被认为是记忆巩固的核心机制之一，它将短期经验转化为长期记忆。

下图示意了在奔跑期、奔跑前预演期和奔跑后重放期，位置细胞序列激活的模式。

昆虫的导航中枢：中央复合体

最后，我们回到课程最初提到的昆虫导航。沙漠蚁如何知道回巢的方向？

昆虫大脑中有一个高度保守的结构叫中央复合体。它整合视觉、嗅觉、触觉、风向等多感官信息，形成一个统一的指向性表征。

其核心机制是一个环状吸引子网络：

这个神经网络环上的活动位置，对应昆虫头部所指的方向。
当昆虫转弯时，环上的活动位置会相应移动，从而持续追踪自身的方向变化。
结合对步数的计量（距离信息），昆虫就能在找到食物后，计算出返回巢穴的直线方向和距离。

尽管昆虫与哺乳动物的大脑结构天差地别，但它们都演化出了用于整合路径、指向目标的精密系统。这体现了不同物种面对相同生存问题（导航）时，在功能上的趋同演化。

下图展示了昆虫中央复合体的环状结构及其方向编码功能。

总结

本节课中，我们一起学习了导航系统在多种动物中的体现及其与记忆的深刻联系。

我们了解到：

三维导航：蝙蝠研究证实，位置细胞和网格细胞的基本原理可扩展到三维空间。
认知空间：猴子的实验表明，网格细胞可能编码抽象的“关系空间”（如视觉场景），超越了物理导航。
序列编码：海马体神经元本质上是“序列细胞”，编码事件、行动或感官输入的序列，而不仅仅是物理位置。
记忆巩固：通过“离线重放”机制，大脑在休息时重复激活行为相关的神经序列，这对记忆巩固至关重要。
趋同演化：昆虫利用中央复合体的环状网络来整合信息并计算方向，这与哺乳动物的导航系统在功能上异曲同工。

这些研究共同揭示，导航与记忆共享着相同的神经基质。大脑用于记录空间位置的系统，很可能也是我们组织人生经历、形成情景记忆的基础。对多样大脑的研究，不断丰富着我们对这一核心认知功能的理解。

神经科学与人工智能：1：人工智能浪潮与神经网络的起源 🧠

在本节课中，我们将探讨人工智能（AI）的兴起，并深入理解“神经网络”这一名称背后的深刻含义。我们将看到，现代AI并非凭空出现，其核心思想与神经科学有着超过百年的交织历史。

大家好，我是Bing Wen Brunton，华盛顿大学西雅图分校的教授。如今，人工智能似乎无处不在，这项技术已经渗透到我们的生活，让生活变得更便捷、更高效，有时也带来一些有趣的体验。

上一节我们提到了AI的普遍存在，本节中我们来看看一些具体的例子。

以下是几个AI应用的实例：

文本生成：2021年左右，以GPT-3为代表的大型语言模型出现，能够像人类一样撰写文本。例如，它曾续写了诗人塞缪尔·泰勒·柯勒律治未完成的著名诗篇《忽必烈汗》。虽然续写部分并非杰作，但其表现已相当惊人。
图像生成：紧随其后，像DALL-E 2这样的生成式图像技术出现。例如，根据提示“微积分课堂上困惑的灰熊照片”生成的图像，在互联网上广为流传。这类技术简化了插图制作，也带来了趣味，但同时也让辨别图像真伪变得更具挑战性。
交互能力：到了2024年，AI技术已超越单纯的内容生成，具备了交互能力。《纽约时报》记者凯文·罗斯曾尝试与AI伴侣进行为期一个月的交流，并进行了有意义的对话。这种能力在十年前是难以想象的。

技术的进步速度远超许多人的预测，这让不少人感觉AI仿佛一夜之间出现。我们不禁要问：我们是如何走到今天的？

除非你与世隔绝，否则你很可能不仅听说过AI，也听过“神经网络”这个词。在接下来的系列视频中，我将解释为什么这些系统被称为“神经网络”，以及它们与神经元和大脑究竟有何关联。

这并非孤立的炒作，也不是描述人工智能的俏皮话。事实上，我们将探讨神经网络、心智与机器智能之间丰富的思想史，这段历史跨越百年，核心交织着神经生物学、数学和计算科学。这些跨学科领域如何相互启发、相互影响，共同促成了现代技术的诞生，这是一个引人入胜的故事。

让我做一个类比：目前驱动现代AI的神经网络，就像在《我的世界》游戏里搭建的纽约市模型。它相当复杂，拥有真实纽约市的许多组成部分，但你无法在其中体验到被出租车司机吼叫、同时吃着百吉饼的真实感。它虽然精巧，但也缺失了构成真实纽约市的复杂性与丰富性。

我将这个类比再推进一步：你常听到神经网络中的“神经元”或“节点”。人工神经网络中所构想的“神经元”，与真实猫的神经元之间的关系，就像毕加索画的猫与真实猫的关系。它抓住了猫的许多本质特征，但更像是对真实神经元的一种草图式描绘。

因此，我要讲述的是这段交织的历史。正如前面提到的，历史可追溯至百年前。我们可以看到，在过去一个世纪左右，随着神经生物学（研究人类及其他相关动物大脑与神经系统如何工作的科学）知识的进步，相应的灵感也在神经生物学、计算和数学之间来回传递，最终催生了我们现在拥有的现代生成式AI技术。

这些驱动了如ChatGPT、DALL-E等生成式技术的人工神经网络，其背后有着不同的科学发现作为基础。关于这段历史，我极力推荐Grace Lindsay所著的《心智模型》一书，书中包含了更多细节。

以下是本系列课程的学习路线图：

我们将首先回顾神经生物学的早期历史，即认识到我们拥有大脑且大脑对思维至关重要的这一观念。然后，我们将探讨神经生物学中四个关键见解，它们逐渐渗透并最终促成了现代AI和人工神经网络的发展。

以下是这四个关键见解的概述：

神经元能够计算：如今这对我们来说似乎显而易见，但在当时，认识到神经元是计算单元是一项革命性的发现。
神经元网络能够通过学习改变连接：这在你学习任何新技能时都能观察到。生物学习的方式也影响了人工神经网络（如强化学习、深度强化学习领域）的训练理论。
大脑回路具有特定的结构：大脑并非一团乱麻，其独特的结构支撑着其功能，使其学习、生存、应对意外（如严重损伤）更为高效和稳健。这一见解也影响了现代AI的发展。
神经连接具有循环性：神经网络中连接不仅向前传递，也会返回，这种循环性在现代循环神经网络中得到抽象体现。它虽然增加了训练复杂度，但实现了记忆功能，这是生物体的关键特征之一。我们不仅对当下做出即时反应，还记住过去，并利用记忆形成身份认同，以及为未来做出更优决策。这也正是我们希望AI系统（如能记住过往对话的聊天机器人）具备的能力。

本节课中，我们一起回顾了人工智能的近期发展浪潮，并初步了解了“神经网络”这一概念与神经科学之间的深刻历史渊源。我们概述了本系列课程将探讨的四个核心生物学见解，它们为现代AI技术奠定了思想基础。在接下来的课程中，我们将逐一深入这些关键概念。

034：从神经元到人工神经网络 🧠

在本节课中，我们将要学习现代人工智能的核心——人工神经网络——是如何从神经生物学和对大脑的理解中获得灵感的。我们将回顾关于神经元的关键历史发现，理解神经元如何工作，并最终看到这些生物学原理是如何被抽象和简化为驱动现代AI的人工神经元模型的。

从二元论到神经元学说

上一节我们介绍了神经科学的整体框架，本节中我们来看看关于大脑和思维本质的早期思想是如何演变的。

历史上，生物学和哲学中曾长期存在一种二元论思想。这种观点认为，人的精神状态（如感觉、思想、自我意识）可能存在于一个与物理身体分离的更高层面。这引出了一个本体论问题：我们的精神状态和身体的物理状态是截然不同的吗？随之而来的是因果问题：这两种状态会相互影响吗？例如，喝咖啡或锻炼改变了身体的物理状态，这会改变我的精神状态吗？反之，感觉不同会改变身体状态吗？

这种认为存在独立于身体之物的二元论观点，在20世纪初因一系列发现而逐渐失宠。人们认识到，你的精神状态、感觉、思想和自我意识，实际上存在于你头部内的一个器官——大脑之中。这在今天看来是理所当然的，但在当时是一个极其有趣的发现。

大脑与神经元：基础构成

现在我们知道思维存在于大脑，那么大脑是由什么构成的呢？

人脑大约有860亿个神经元。虽然这个数字很大，但与身体其他细胞总数相比并不算多。然而，神经元是特殊的。大脑重量约1.5公斤，并不重，它位于你的颅骨内。要大致感受它的大小，可以将两个拳头并在一起，那就是你大脑的近似体积。当然，人手大小的差异远大于大脑的差异，所以这只是一个粗略的比喻。

你头内的这860亿个神经元是一种细胞，就像身体里其他细胞一样。这在今天看来是显而易见的，但在1900年，这是一个巨大的争议。当时的普遍观点是，人们通过切片、染色、观察大脑组织，发现里面一团糟（现在某种程度上仍是），很难分辨那到底是真正的细胞，还是一种网状结构——就像大型商业建筑里所有管道都连在一起，并非独立的管道。

直到圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔的工作才明确证明，大脑中的这些结构确实是具有边界的独立细胞，就像心脏细胞、肌肉细胞、肝细胞、骨细胞等身体其他细胞一样。这被称为神经元学说。

一个有趣的历史插曲是，拉蒙-卡哈尔主要因这一发现而闻名，他使用的是高尔基染色法。然而，发明这种染色法的高尔基本人却是“网状结构”理论的坚定支持者。拉蒙-卡哈尔利用他的技术证明了相反的观点。另一位贡献者是弗里乔夫·南森，这位斯堪的纳维亚科学家（同时也是探险家、滑雪爱好者、人道主义者和活动家）使用同样的高尔基染色法，几乎在同一时间观察到了大脑由神经元构成。但他没有留在学术界宣扬他的发现，而是转向了社会活动。你们可能听说过“南森护照”，那是发给战争期间流离失所者（如难民）的证件，正是同一个人早年的贡献。

因此，关于大脑的两个关键观察是：

大脑确实是容纳你的精神状态并决定未来行动的场所。
大脑实际上是由神经元构成的。

这一点至关重要，因为在此之前，无法以真正严肃的科学方式研究大脑和思维。现在我们知道思维在大脑中，而非某个神奇的更高层面，并且大脑是由细胞构成的，我们就可以使用严谨的方法来研究它。

神经元的独特之处：形态与功能

既然神经元是细胞，它们有什么特别之处呢？

以下是关于神经元的一个有趣事实，或许你可以在下次聚会时分享：你身体中最长的细胞是一个神经元。这个神经元位于你脊柱的最末节段（脊髓的背根神经节）。这个单一的细胞，一端延伸到你的脚趾尖，另一端延伸到你的后脑勺。这个单一的神经元几乎和你一样高。更酷的是，这种脊柱结构和特定的感觉神经元（脊髓背根神经节）存在于所有脊椎动物中。这意味着长颈鹿也有这样一个神经元，它的长度是长颈鹿的身高。从古生物学角度看，很可能所有恐龙，包括最大的恐龙，都拥有完全相同的背根神经节细胞。因此，历史上存在过的最长的细胞，很可能就是恐龙体内的这种神经元。

但归根结底，神经元仍然是细胞。如果你上过生物课，就知道细胞最基本的一点是：它是一道区分内部与外部的屏障。细胞膜封装了内部环境，使其与外部隔离开来。内部就是生物体自身。拥有这层区分内外的膜的神奇之处在于，细胞可以营造一个与外部不同的局部化学生物化学环境。这意味着，由于内部不同化学物质、离子的平衡与外部不同，内部可以发生外部无法发生的化学反应。

神经元的电活动：膜电位与离子梯度

具体到神经元这种细胞，它最酷的一点在于，它营造并维持了一个内外离子浓度不同的电环境。

对于神经元，我们通常认为其内部有比外部更多的带正电的钾离子，而内部比外部有更少的钠离子和氯离子。因此，存在一个电化学电位，即细胞外部相对于内部的电环境存在差异。

记住哪些离子在内部多、哪些在外部少的一个好方法是：生命在海洋中演化，海洋非常咸，含有大量的氯化钠。而细胞的目的就是区分内部和外部。因此，细胞外部就像海洋（富含钠和氯），而细胞内部则相反，钠和氯较少。海洋中钾相对较少，而静息状态下细胞内部则有大量钾离子。

这种建立起来的电化学梯度意味着细胞膜两侧实际上存在电荷。它带有电性，因为细胞内外存在电位差。这种电位差不是由导线中移动的电子（如电子设备）建立的，而是由这些可溶于水溶液的带电离子建立的。然而，用于描述离子通过类似电气设备路径的所有数学（我们用于电池、导线和电导的所有数学）是完全相同的，只是带电的物种不同。

因此，描述神经元电活动的一个流行理论是使用等效电路图。图中，细胞外环境（细胞外）和细胞内环境（细胞内）之间存在一个有效的膜电压 V_m。在两者之间，有所有能够在细胞内外移动的带电粒子（离子），膜本身具有有效电容，以及可能随时间变化（随着离子进出）的电导，这些就是进出细胞的等效电流。

所以，这是一个关于神经元为何具有电活性的快速介绍：它们具有可以用电极测量的电压，就像普通电极一样，它们是具有电活性的细胞。此外，这种电活动（由于离子进出细胞而能够快速变化）是神经元的语言，是它们传递信息的方式，是我们感知外部环境的方式，是神经元彼此交谈的方式。幸运的是，我们可以使用这些电学类比以及来自电气工程的工具（如焊锡、导线和电极）来测量细胞的电活动，这使我们能够尝试“倾听”它们，以弄清楚它们在做什么，并理解它们如何表示信息和相互交流。

动作电位：神经元的快速通信语言

当然，不仅如此，因为神经元不仅在时间上是动态的，还具有复杂的形态。我之前告诉你的那个非常长的背根神经节细胞，它有许多可以延伸到很远地方的突起。神经系统进化的根本目的是控制动物的运动，以便我们能感知环境，然后利用这些信息决定下一步去哪里。我们可能想追捕猎物，所以需要游得快；或者想躲避捕食者，所以需要快速探测并迅速游开。这种对环境做出反应并相应行动的能力，其实细菌也具备，并不需要神经元。

但神经系统进化的原因是，随着动物身体越来越大，身体前端的信息传递到身体底部游泳器官所需的时间越来越长，因为以前这个时间常数是由扩散速率决定的。想象一下，如果我的身体依赖以米为单位的扩散，将我看到的东西传递到脚上开始跑，那将花费太长时间，我肯定会被吃掉。因此，拥有神经元的全部意义在于，通过电活动，真正地加速并提高信息从身体一端传递到另一端的效率。

神经元实现这一点的方式是通过一个称为动作电位的主动过程。动作电位也被称为锋电位，因为它有一个尖峰状的形状。这里展示的是一个在神经元中维持的主动过程。神经元不仅在无事发生时带有电荷，它还能产生膜电压 V_m 随时间演化的这种非常尖锐的电压偏差，能够产生这种急剧的激活并迅速回落。有描述神经元如何产生动作电位过程的优美方程（常微分方程和偏微分方程），它涉及化学、生物化学、分子生物学以及电气工程。如果你对此非常感兴趣，有一系列单独的视频详细介绍动作电位的工作原理，描述中会有链接。

但关键在于，存在这些动作电位，这是脑细胞、神经元彼此交谈的方式。当它有话要说时，就会产生一个动作电位，这就是它如何将信息（比如“开始跑，有东西想吃我们”）沿着你的腿快速传递下去的方式。这个东西是一个快速的电压偏差，这个动作电位的宽度大约是一毫秒，它沿着你的腿传播得非常快，至少它有这个能力。

所以，这就是神经元工作的快速介绍：它们具有电位，这些电位不仅是静态的，而且能够随时间快速变化。动作电位是观察这种波的一种方式，它有点像一种主动维持的孤立波，以电活动波的形式在神经元中传播。这就是神经元交谈的方式，是它们所说的语言——这种电语言。

突触：神经元之间的连接点

当信息传递到神经元末端时（根据神经元学说），它必须能够将这个信息包传递给下一个神经元。传递方式多种多样，我将告诉你其中一种，这也是迄今为止神经系统中最常见的交流方式，称为化学突触。“突触”就是指一个神经元与另一个神经元之间的连接点，有很多种，这是其中之一。

其工作原理是：当动作电位到达神经元的末端时，它开始与另一个神经元交谈。这个过程发生在突触间隙，这是粉色神经元和黄色神经元之间一个薄如煎饼的真实物理空间。在这里，神经递质（你可能听说过的谷氨酸、血清素等都是神经递质的例子）被释放。这个化学信息被黄色神经元接收并解读，然后转换回电活动。因此，在粉色神经元的电活动与黄色神经元的电活动之间，有一个化学步骤。

突触在大脑中极为常见。我告诉过你人脑有860亿个神经元。平均而言，每个神经元与其他神经元形成1000到10000个突触连接。所以你可以看到，不仅有很多神经元在频繁“说话”，它们彼此之间也交流得非常频繁。这是一个高度互联的系统。

这些是神经元的特性。我们可以给你看几张突触实际样子的图片，因为它真的很酷。你看到的所有卡通图，真实情况是这样的：这里看到的白色部分是树突之一，这是神经元形成的非常细的突起之一，它伸出去试图倾听任何想与它交谈的对象。如果我们放大那个小方框，你可以看到，如果进一步放大，有电活动传播的管道，它上面伸出这些小小的棘状突起，就像你看仙人掌植物，有植株，然后有小小的尖刺伸出来。这些就是突触的部位。你看不到的是这个细胞上所有这些突触的伙伴。所以我们只是看一个神经元，没有可视化它的对侧。人们通常结合光学和电子显微镜，通过观察突触（只有在电子显微镜下才能看到细节），来重建整个脑区甚至足够小动物的整个大脑中每个神经元与所有其他神经元之间的所有连接。这就是神经元的样子，以及它形成的突触。

抽象与计算：从生物学到数学模型

但我们现在要做的是退后一大步，从计算的角度来讨论这意味着什么。

绘制神经元卡通图的等效过程是：首先，我们从生物学简化成一种生物示意图，然后我们将把这个图进一步简化成一个信息流图。我将解释这实际上意味着什么。

我告诉过你有电活动，当神经元相互交谈时，电活动通过突触传递。这里的抽象是：神经元是一个细胞，所以它像其他细胞一样有细胞体，里面有细胞核（DNA所在的地方，以及许多维持细胞生命、防止其死亡的细胞机器所在的地方）。在我之前提到的背根神经节细胞中，细胞体位于你的脊柱内，尽管它的突起延伸到你的脚底和大脑。所以细胞体位于某处，有很多机器，DNA在那里，然后它还有这些长长的突起。一般来说，我们将其分为接收输入的树突和负责输出的轴突。并非所有神经元都长这样，但这是一个通用的简化方式，我们可以用卡通的方式思考它，信息流将向下传递。

在我们的示意图中，这些树突棘上有许多潜在的突触。我在图中画了三个。将要发生的是，每个突触都能传递一个积极的信息（如“更频繁地发放”）或一个消极的信息（“减少发放”）。这不仅是向上或向下的问题，还可以有大小。所以可以有大大增加你发放几率的突触，也可以有只是轻微增加你发放几率的小一些的突触。正如我之前所说，神经元通常有数千个输入。所以它实际上同时接收数千个输入，倾听数千个其他细胞。但它会通过求和来整合所有这些输入，信息向下传递到细胞体并汇集成一个单一的电压。所有来自树突的电压将在这里求和，一旦到达这里，就做出一个决定：我（我的细胞）发放还是不发放？我位于细胞体，需要根据所有与我交谈的细胞做出决定：我是否要与其他人交谈？这是一个做出的单一决定。关于是否产生动作电位，有一个“全或无”的决定。如果我产生动作电位，我将把它沿着我的轴突传递下去，告诉我的下一个邻居。这就是发生的过程。

因此，信息流是求和，接着是阈值判断，然后产生一个“全或无”的输出（如果产生任何输出的话）。我们可以将其总结为：我们对神经元的了解是，它有许多输入，可能具有不同的权重（不仅是正的，还有大小和符号）。根据突触前伙伴的性质和神经递质的性质，信息可以是积极的或消极的（这里有一些细微差别，神经调质有点不同，我们稍后再讨论）。然后这些信息被求和，如果总和超过某个阈值，神经元就被激活。这就是我们对神经元的了解，我在这里总结了几十年的研究。

人工神经元的诞生：从生物学到AI

基于这种神经生物学，我们可以直接类比到人工神经网络中的人工神经元。

这里的类比非常直接。来自生物学的灵感被直接转化为最初被称为人工神经网络中的人工神经元。这仍然是许多现代AI工具中最常用的人工神经元。我将在这里画出类比：

细胞体是求和：所以神经元对一堆输入进行求和。这里我将输入表示为一个向量 X，代表所有试图与我的神经元交谈的活动的输入。这些是 x_i。
所有突触的大小和符号（是兴奋性突触还是抑制性突触），我们将其总结并简化为每个突触的单个数字。我用向量符号将其写成 W，代表这个黄色神经元和我的粉色神经元之间每个连接的强度。

因此，在神经元中通过电活动和传播的电活动完成的求和过程，现在被写为这里的向量点积：W^T * X。这就是总和。

然后我们到达细胞体，之前我说过，如果它超过某种阈值，我就发放一个动作电位。这是用语言描述的。我们如何将其写成一个数学方程来表示这个函数呢？我们将其表示为一个非线性激活函数。在人工神经网络术语中，激活函数再次直接受到我们对神经元的了解的启发。因为对于足够小的输入总和，什么也不会发生。同样，在这里，对于足够小的输入总和，输出实际上是零。没有输出，我的粉色神经元什么也不说。这在生物学上是合理的，因为这是一个“全或无”的事件，你不能有负的动作电位。所以如果输入太小，你什么都不说，输出就是零。

如果输入总和超过那个数字，如果输入总和足够大，那么就需要有一个输出，并且该输出可以根据输入总和的大小进行调节。所以如果每个人都在说很多，也许我可以说得更快；如果每个人都在说一点点，那么我可以说一点点。因此，在超过阈值后，存在一种比例关系：如果有更多输入，输出也会增加。

在现代人工神经网络中，输出非线性函数的选择有时有多种。在生物学和人工神经网络中，过去常用S型函数来建模，除了有一个不能低于的下限外，还有一个不能超过的上限。这在生物学中是有道理的，因为我发放动作电位的最快速率受到生物化学的限制，因为离子进出细胞存在浓度问题、能量问题，所以每个细胞都有一个可能的最快交谈速率，如果输入超过这个限度，它就无法说得更快了（有时我喝太多咖啡也会有这种感觉，就是无法说得更快了）。所以那里也有一个上限。

在人工神经网络中，几十年来也有许多使用带上限的非线性激活函数。现在一个非常流行的版本实际上没有上限，只有下限，它只是不断上升。这对于加快计算有很好的特性，但从概念上讲，它是历史上用于模拟生物神经元的S型非线性函数的衍生物。

总结：连接生物学与人工智能

因此，这种人工神经网络就是基于这种人工神经元的。这就像毕加索的猫素描与真实猫的比较。我已经将真实神经元简化了两三次才得到那个示意图，然后那个图又被简化成这种神经元的形式主义。而这个神经元是大多数现代人工智能、人工神经网络的基础，是我们看到的许多机器学习和人工智能的基础。这包括ChatGPT、DALL-E，包括所有生成式AI的东西——这些技术正以惊人的速度发展，几乎每天都有新进展，很难跟上。但这个单元并不新，它自1958年就已存在，第一个由罗森布拉特创造，他称之为感知机。它只有几十个这样的单元，不是几百个，更不是860亿个。正如我已经解释过的，它的每个部分都直接受到我们所知的生物神经元工作方式的启发。而这仍然是今天现代人工智能的基础，即我们有一个求和，接着是一个非线性（这里用 σ 表示， σ 只是表示非线性的一种常见写法）。

本节课中我们一起学习了神经生物学的早期历史，以及神经元的关键特性（如电活动、动作电位和突触传递）如何被抽象为人工神经元模型。在接下来的几节课中，我们将更深入地探讨从神经生物学中涌现出的概念，以及它们如何启发了人工智能中新工具的开发，同时也会了解人工智能工具现在如何被用来帮助我们更好地理解生物大脑和神经系统的功能。

036：从感知机到卷积神经网络 🧠

在本节课中，我们将要学习人工神经网络发展史上的一段关键时期。我们将看到，在罗森布拉特感知机遭遇瓶颈后，神经生物学和计算数学的持续进步如何为现代卷积神经网络（CNN）的诞生奠定基础，并最终在2012年开启了人工智能的新时代。

上一节我们介绍了罗森布拉特的感知机及其局限性。本节中我们来看看在随后的几十年里，一小群研究者如何坚持工作，推动了人工神经网络思想的演进。

神经生物学的进展 👁️

在这几十年间，神经生物学取得了显著进展。人们不仅对单个神经元的功能有了更多了解，还开始理解神经元网络是如何连接的，以及神经系统的结构及其计算意义。

视觉系统是研究最深入的领域之一，其发现也最直接地启发了人工神经网络的发展。

以下是视觉信息处理的基本通路：

光线首先击中视网膜后部的光感受器细胞。
信息被传递到中脑的丘脑区域，特别是外侧膝状体核。
随后，信息到达大脑后部的初级视觉皮层。
之后，信息会继续传递到一系列被命名为V2、V3、V4等的高级视觉区域。

需要指出，这个图示是一个极大的简化，但它代表了当时人们对视觉通路解剖结构的初步认识。

感受野与方向选择性 🎯

这一时期的技术创新，特别是细胞外记录技术，极大地推动了对视觉系统的理解。通过将电极插入动物大脑，科学家可以“监听”神经元的电活动。

休伯尔和威塞尔的一项关键发现（并因此获得诺贝尔奖）是：初级视觉皮层中的单个神经元已经具备相当复杂的计算能力。例如，一个V1神经元可以检测特定方向运动的定向光条，但对相反方向运动的相同光条没有反应。

这种方向选择性的计算基础，引出了“感受野”的概念。视觉系统中的神经元并不像相机像素那样对一切做出反应，它们只对视觉场景中特定模式的刺激有反应。

视网膜的初步计算 🧮

视觉系统远非简单的相机，即使在视网膜层面，计算就已经开始了。光感受器细胞检测光子，视网膜内复杂的神经网络会立即进行信息处理。

以下是视网膜中一个典型的神经回路：

中心区域的光感受器细胞被激活，会兴奋所谓的“给光-中心”细胞。
周围区域的光感受器细胞被激活，则会抑制“给光-中心”细胞。
所有这些兴奋和抑制信号最终汇聚到视网膜神经节细胞上。

这种结构意味着，只有当中心有光点而周围黑暗时，这个视网膜神经节细胞才会最活跃。这被称为“中心-周边”感受野。相反类型的“撤光-中心”细胞也存在，它们对中心黑暗、周围光亮的模式最敏感。

这种通过连接结构推断细胞功能、对大量输入信息进行汇总并做出决策的模式，是神经计算中反复出现的主题。它本质上是一种模式匹配，就像一个对输入进行卷积然后产生输出的滤波器。

从视网膜到V1：构建卷积滤波器 🔗

这些视网膜神经节细胞的输出会汇聚到丘脑的外侧膝状体核，然后再汇聚到V1的神经元上。已知的神经解剖追踪证实了这条通路。

通过这种汇聚方式，只有当一条光带同时激活一排排列成直线的“给光-中心”视网膜神经节细胞时，V1细胞才会被最大程度地激活。如果光带的角度稍有偏差，V1细胞就不会反应。

因此，通过视网膜神经节细胞的连接结构，视觉系统在硬件层面为自己构建了一个卷积滤波器。信息从光感受器到水平细胞，再到双极细胞，经历了一次卷积；然后汇聚到神经节细胞；在丘脑和V1层面，又经历了一次汇聚和卷积。

卷积神经网络的诞生 🤖

正是上述来自视觉神经科学的见解，直接启发了第一代卷积神经网络（CNN）的诞生。福岛邦彦在1980年构建了第一个CNN，他将其网络层命名为“S层”（简单细胞）和“C层”（复杂细胞），这直接借鉴了当时V1中发现的细胞类型描述。

这个多层架构，以及其中卷积和池化的操作，是现代所有图像识别技术的基础。

漫长的积淀与最终爆发 ⏳

然而，从1980年的第一个CNN到2012年开启现代AI时代的AlexNet，中间经历了大约30年。许多关键要素必须同时成熟：

以下是促成这一突破的关键因素：

算法与架构：杨立昆等人改进了CNN，并开发了高效的反向传播训练算法。
大数据：2009年，李飞飞等人创建了高质量、带标签的大型图像数据集ImageNet。
算力：同期，由电子游戏产业驱动的GPU技术飞速发展，提供了强大的计算能力。

这就是所谓的“硬件彩票”假说：如果来自神经生物学的算法洞见、大规模数据集和来自游戏产业的硬件没有在恰好的时间点汇聚，2012年的成功就不会发生。

总结与回顾 📝

本节课中我们一起学习了人工神经网络发展史上承前启后的关键阶段。

我们回顾了在感知机遇冷后，视觉神经科学的进展（如感受野、方向选择性、视网膜的卷积计算）如何为卷积神经网络（CNN）的架构提供了直接灵感。福岛邦彦在1980年基于这些生物学见解构建了第一个CNN。然而，现代AI时代的到来还需要等待反向传播等高效算法、大规模标注数据集（如ImageNet）以及GPU算力等关键要素在随后30年里的逐步成熟。最终，这些要素在2012年汇聚，催生了性能卓越的AlexNet，彻底改变了计算机视觉领域，并开启了人工智能的新纪元。

双向的启发：从生物学到AI，再回到生物学 🔄

这个故事的有趣之处在于启发是双向的。人们不仅从神经生物学中汲取灵感来构建CNN，随后也开始研究训练好的CNN在做什么。他们发现，CNN的早期层学习到的滤波器，与视网膜的“中心-周边”细胞和V1的方向选择性细胞惊人地相似；而更深层的网络则开始检测更复杂的模式（如面部、特定物体部件），这与哺乳动物高级视觉皮层的功能特性不谋而合。

因此，人工神经网络不仅是受生物学启发的工具，现在也反过来成为理解神经生物学的重要工具。例如，研究者使用深度神经网络来模拟感觉皮层的信息处理，或使用深度强化学习来理解大脑如何产生行为并与环境互动。

需要强调的是，我们之前讨论的视觉通路是一个极度简化的前馈模型。实际上，神经系统充满了大量的反馈连接。例如，从V1反馈回丘脑的连接数量，远多于从丘脑前馈到V1的连接。真正拥抱神经网络的这种循环和反馈特性，是当前非常活跃的研究方向。

展望未来 🚀

站在当下回顾历史，技术的发展往往难以预测。从形式逻辑的兴起到感知机的出现，再到经历漫长积淀后CNN的爆发，这条道路走了近百年。自2012年以来，人工智能取得的进步令人震惊。

目前人工神经网络的规模与复杂性，还远未达到生物神经网络的水平。我们在计算方式上做了大量简化，生物智能的许多能力尚未在人工网络中实现。这并不意味着我们需要建造一个大脑的虚拟复制品，但正因如此，这项技术仍有巨大的发展潜力和未知的可能性。这段绵延百年的科学发现与技术发展史，让我们有理由相信，我们可以在此基础上继续前行，迎接未来的挑战与机遇。

posted @ 2026-03-26 12:31 布客飞龙IV 阅读(21) 评论(0) 收藏举报

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