基于深度学习的先天性心脏病自动化检测

摘要

微计算机断层扫描(μCT)可提供小鼠先天性心脏缺陷(CHD)的三维图像。然而，从μCT扫描中诊断CHD既耗时又需要临床专业知识。本文提出了一种深度学习方法，用于自动分割心脏并筛查畸形心脏与正常心脏。在一个包含139例对照小鼠和突变小鼠μCT扫描的队列中，我们的诊断模型实现了97%的曲线下面积(AUC)。为进行进一步验证，我们在模型训练后获取了两个额外队列。模型在与训练集相似的“预期”队列上表现优异(AUC: 100%)。在包含新基因型的“差异”队列上表现中等(AUC: 81%)，但经过模型微调后性能显著提升(AUC: 91%)，展现了模型对数据中技术和生物学差异的鲁棒性和适应性。一个用户友好的Napari插件使得不具备编码专业知识的研究人员能够使用并重新训练该模型。我们的流程将加速小鼠心脏异常的诊断，并促进对先天性心脏缺陷机制的研究。

引言

先天性畸形是导致发达国家妊娠终止和围产期死亡的主要原因，而最常见的畸形是心脏畸形。虽然遗传学被认为在心脏发育缺陷中起主要作用，但仅已知约五分之一的患者的特定遗传原因。小鼠是研究心脏形态发生的重要模型，这得益于人类与小鼠心脏结构和发育模式的相对接近性。基因修饰的小鼠品系有助于探索先天性缺陷背后的基因型-表型关系。从这些品系收集的数据已被用于建立广泛的数据库。

包括微计算机断层扫描(μCT)、磁共振成像(MRI)和光学相干断层扫描在内的几种成像技术能够精确捕获和识别三维心血管结构。技术的进步使得现在能够在更早的阶段和更高的通量下表征小鼠胚胎发育。然而，从这些技术产生的大量数据中提取有意义的见解已成为胚胎学家的新挑战，因为检查单个3D图像是一个复杂且耗时的过程。因此，自动化分析三维心脏成像数据具有提高解剖表征通量的潜力。心脏体积的可靠自动分割将允许提取心脏结构的详细定量测量，而正常与畸形心脏的自动筛查可以加速并可能改善器官异常的识别，同时适当的可视化工具可以突出显示疾病样本特征性形态学特征的变异。

尽管之前已经报道过用于自动化分割和/或分类小鼠先天性心脏缺陷(CHD)的方法，但它们存在一些局限性。首先，公开可用的分割和分析算法通常需要编码技能才能使用，因此需要更用户友好的替代方案。其次，以前分析μCT数据中发育中小鼠形态表型的工作利用了非线性配准技术和/或手工设计的诊断特征，这可能无法提取深度学习技术能够发现的新表型描述符。深度学习方法，包括卷积神经网络(CNNs)，可以迭代地优化特定任务的特征。因此，CNN学习的图像特征可以作为新的表型描述符出现，这些特征没有被明确地定义。此外，通过联合分析多个特征，神经网络可以诊断涉及若干特征的细微表型，这些特征单独考虑时可能不足以进行可靠诊断。

在本研究中，我们描述了MouseCHD，这是一种基于3D CNNs的方法，能够自动从胎儿小鼠胸腔和腹部的μCT扫描中分割心脏体积，并将心脏解剖结构分类为正常或异常。我们在围产期小鼠（胚胎第18.5天和出生时）上定量验证了分割和诊断工具。此外，我们为广受欢迎的Napari平台提供了这些方法的插件，允许没有编程经验的用户应用我们的心脏分割和分类工具。重要的是，该插件还可用于根据用户自己的数据微调分类模型。所提出的工具以及我们的新数据集，应有助于快速、客观地筛查小鼠样本，以研究心脏形态发生和先天性心脏缺陷。

结果

概述

简要概述，我们实现、训练并测试了一个用于分析小鼠胎儿μCT扫描的计算流程(MouseCHD)，该流程包含两个主要模块：(i) 心脏分割模块和 (ii) 识别畸形心脏的诊断模块。分割模块从胸腔和腹部μCT扫描中提取心脏区域，而诊断（分类）模块基于分割后的心脏预测是否存在CHD。我们首先在一个由对照和突变小鼠的μCT扫描组成的初始队列上评估了分割性能，然后是诊断性能。接着，我们在后来获得的“预期”队列和包含显著表型差异的“差异”队列上评估了模型的鲁棒性。然后，我们评估了在差异数据上微调模型的效果。最后，我们展示了一个用户友好的插件，可以轻松应用我们的分割和诊断模块，并能在其他数据集上重新训练。

对照与突变小鼠的初始队列

我们首先建立了一个包含139个个体小鼠（139例μCT扫描）的队列（以下简称“初始队列”）。该队列包括56只E18.5阶段的小鼠和83只P0阶段（出生时）的小鼠。在139只小鼠中，38只（27%）患有CHD。这些CHD属于5个主要的非互斥类别：心尖位置异常、心房位置缺陷、间隔缺损、心室位置异常和大动脉位置异常。37个剩余的心脏中，36个至少表现出两种畸形。间隔缺损出现在所有38个异常心脏中。

不同发育阶段的心脏在大小和形态上自然存在差异，因此发育阶段是心脏异常分类的潜在混淆因素。为了降低这种风险，我们在两个阶段分析了CHD与正常心脏比例相近的扫描数据。

基于nnU-Net的心脏分割模块

我们实现了一个模块，用于在图像预处理后将心脏从胸腔和腹部扫描中分离出来。我们的3D分割模块基于nnU-Net，这是一个构建在U-Net架构上的自配置神经网络框架，已在多种数据类型上表现出高性能和鲁棒性。nnU-Net根据数据特征自动设置数据预处理、网络架构、训练和后续处理的策略。该框架自动将训练扫描分成五个折叠，应用交叉验证策略训练五个不同的模型，最终分割结果由这五个模型预测概率的集成平均值获得。由于心脏是一个连续的实体，我们通过仅保留最大的连通成分从而去除碎片区域，进一步改善了分割。

为了训练和评估，nnU-Net需要一个分割的“地面实况”，这由胚胎学家在40例μCT扫描上手动勾画心脏轮廓定义；这40例扫描包含了E18.5和P0阶段的样本，以及正常和CHD心脏。训练和测试数据的类别和发育阶段详情见表1。这种数据拆分确保了所有阶段和表型在训练和测试数据中都有代表。

对于包含n=22例扫描的训练数据集，训练在配备40 GB RAM GPU（NVIDIA A100-SXM4-40GB）或46 GB RAM GPU（NVIDIA A40 46GB）以及2个各500 GB RAM CPU的机器上耗时约24小时。训练完成后，模型在16 GB RAM GPU上处理每个样本的分割耗时2-4分钟。

从小鼠胸腔和腹部μCT扫描中实现稳健的心脏分割

心脏分割有两个目的：(i) 实现对心脏体积和形状的定量分析，(ii) 通过将分析图像限制在包含心脏的区域，促进后续畸形心脏的识别。

我们通过三种方式评估了分割性能。首先，我们定量比较了12例μCT扫描的自动心脏分割与手动心脏分割。nnU-Net分割达到了96.5%的Dice系数、96.1%的召回率和95.9%的精确率，表明分割高度准确。

其次，一位胚胎学家对139例μCT扫描的完整数据集进行了定性评估，将其标记为完美分割、过度分割或欠分割。忽略用于训练的28例扫描，仅考虑剩余的111例扫描，我们发现86%的心脏（n=96）被完美分割，而14%的心脏（n=15）存在欠分割或过度分割。对于这些不完美的分割，自动与手动分割之间的差异仍然很小，主要局限于连接心脏的大血管。

第三，我们使用自动分割来计算整个数据集的心脏体积。由于心脏在妊娠期间会生长，准确的分割应显示E18.5阶段与出生（P0）之间体积的增加。事实确实如此，出生时分割的心脏体积（16.41 ± 3.29 mm³）显著大于E18.5阶段（12.11 ± 3.22 mm³），体积增加了35.5%。

这三种独立的验证共同证明了从μCT扫描中高质量分割小鼠心脏的能力，且不受发育阶段和心脏异常的影响。

用于CHD诊断的3D CNN

为了将心脏分类为正常或异常（CHD），我们开发了一个专用的3D CNN模型，该模型使用上述基于nnU-net的分割结果来裁剪出心脏区域并掩蔽非心脏像素。由于心脏体积存在差异，3D图像的大小各不相同。我们使用线性插值将所有图像调整到64 × 64 × 32体素的通用大小。为了帮助补偿训练图像数量少的问题，我们沿着z轴每隔五片取一片形成一个3D图像，然后将这个过程重复四次，每次偏移一片，从而将训练图像的数量人为增加了五倍（以轴向分辨率降低五倍为代价）。对于训练，这些图像沿z轴重新进行线性插值以获得具有各向同性体素的体积。然而，对于测试，训练好的模型应用于裁剪心脏区域中包含的全部切片集合，无需二次采样。

我们的3D CNN由四个3D卷积块、一个全连接层和一个包含两个神经元的输出层组成。前三个3D卷积块各自包含一个3D卷积层和一个3D批量归一化层。最后一个卷积块在3D卷积层和3D批量归一化层之间额外包含一个最大池化层（池化大小=2）。最后一个卷积层的输出经过全局平均池化，然后是一个包含512个神经元的全连接层，最后是一个包含两个神经元并使用softmax函数计算心脏为正常或患有CHD概率的输出层。

对于包含n=111例扫描的训练数据集，训练在NVIDIA GeForce RTX 4080（16 GB RAM）或NVIDIA A40（46 GB RAM）GPU上耗时约2小时。训练完成后，模型对每个样本的诊断只需几秒钟。

畸形心脏的准确诊断

接下来，我们评估了3D-CNN检测心脏畸形的性能。由于可用的μCT扫描数量较少，特别是患有CHD的心脏（n=38，总计n=139），我们使用五折交叉验证来评估模型，即将数据集分成五个分层折叠，允许在四个折叠上训练五个模型，并在剩余的折叠上测试每个模型。我们对数据进行了分层，以确保所有折叠中患有或不患有CHD的心脏以及来自E18.5或P0发育阶段的比例相似。在折叠内与折叠间、或CHD与正常心脏之间，像素强度直方图的视觉比较并未显示明显差异，使用降维方法（t-SNE）进行的图像比较也未显示任何可能使评估产生偏差的相关性。

展示了五个模型/折叠的敏感性对特异性权衡图以及平均ROC曲线。五个模型的AUC范围从0.89到1.00，平均值为0.96。在选定阈值（p=0.5）下，平均敏感性为93%，平均特异性为96%，类别平衡准确率为94%，表明分类性能良好。

作为比较，我们还训练并测试了另外两个不使用心脏分割的诊断模型。第一个模型使用相同的3D-CNN架构，但使用整个扫描作为输入，而不是仅使用分割的心脏区域。该模型仅实现了63%的敏感性、90%的特异性、77%的平衡准确率和0.77的AUC。第二个模型基于注意力机制的深度多实例学习（AttMIL）在心脏切片上进行训练。该AttMIL模型实现了78%的敏感性、95%的特异性、86.5%的平衡准确率和0.92的AUC。因此，在这两种情况下，分类性能都低于使用分割的方法，可能是因为模型学习了位于心脏外部而非心脏内部特征（心脏仅占整个μCT扫描体积的约10%）的混淆因素。这显示了定位心脏以及为诊断流程进行心脏分割的重要性。

疾病诊断的潜在混淆因素包括心脏体积和发育阶段。然而，患有和不患有CHD的扫描之间的心脏体积没有显著差异，正确分类与错误分类的扫描之间的心脏体积也没有显著差异。同样，正确分类的比例在E18.5和P0阶段的心脏之间也没有显著差异。因此，我们的模型似乎学会了识别心脏畸形，而不受心脏大小或发育阶段的影响。

上述交叉验证分析通过评估在不同数据子集上训练的五个独立模型，证明了我们预处理和训练策略的鲁棒性。每个模型都取得了强大且一致的性能指标。为了创建最终模型，我们使用了交叉验证期间使用的相同预处理和训练流程，但没有将数据拆分成折叠，而是使用整个n=139例扫描的数据集进行训练。这确保了模型能够受益于数据集的全部多样性，可能进一步增强其泛化能力。

在预期和差异队列上的稳健诊断

为了评估我们的模型在现实世界环境中的性能，接下来我们在两个仅在模型训练后获得的队列上进行了测试：“预期”队列和“差异”队列。预期队列由在E18.5阶段获取的18个样本（12个CHD和6个正常）组成。它包含了初始队列小鼠品系和基因型的一个子集，使用了相同的心脏停搏液处理，并且没有引入新的条件，因此无需重新训练即可评估模型在新样本上的性能。该数据集中心脏表型的分布与用于模型训练的初始队列没有显著差异。我们的模型在该数据集上的评估再次显示出优异的性能，平衡准确率为96%，敏感性为92%，特异性和AUC均为100%。这些发现验证了我们的模型在小鼠品系、发育阶段、基因型或心脏停搏液处理没有变化的情况下对新数据的适应性。

为了进行更严格的测试，我们接下来转向差异队列，该队列由80个样本（29个CHD和51个正常）组成，与预期队列不同，它包含了许多相对于训练数据的差异。这些差异包括存在不同的小鼠品系，以及应用了非常不同的心脏停搏液处理。重要的是，该数据集的表型分布与初始队列显著不同，包含了初始队列中没有且模型未曾见过的新的表型——特别是内脏完全反位。尽管存在所有这些差异，当在差异队列的n=80例扫描上进行测试时，我们的模型取得了尚可的性能，远优于随机分类。

尽管如此，与初始和预期队列相比，性能的显著下降促使我们寻找与错误分类相关的模式。为此，我们使用了梯度加权类激活映射（Grad-CAM）技术，该技术突出了对分类输出贡献最大的图像区域。我们发现，在一部分扫描中，这些激活图突出了部分或完全填充心脏腔室的高密度区域。这些结构很可能对应于沉积的血红蛋白，类似于人类CT扫描中发现的“血细胞比容效应”，因此是可能导致错误分类的伪影。确实，Grad-CAM突出显示高密度区域的μCT扫描（我们以盲法方式手动标记为“伪影”）更有可能被错误分类，并且在差异队列（39%）中比在初始和预期队列（分别为14%和11%）中更常见。从测试数据中移除标记为“伪影”的扫描将平衡准确率提高到79%，这表明由高密度结构引起的伪影解释了差异队列上性能较低的部分原因。

微调改善在差异队列上的性能

与初始和预期队列相比，差异队列上较低的性能（即使排除明显伪影）需要改进模型。由于差异队列与初始队列之间存在许多差异，可以预期在根据这些差异微调模型后，在差异队列上的性能会得到提高。为了避免测试数据中的任何偏差，我们将差异队列均匀地分成两半，每半n=40例扫描，确保基因型、小鼠品系、心脏停搏液处理、表型以及预训练模型预测的分布相似。然后，我们在差异队列的一半加上预期队列的全部n=18例扫描（总计n=58例扫描）上微调了我们的模型（在初始队列上预训练），并在差异队列的另一半（n=40例扫描）上测试了它。作为比较，我们也在差异队列的相同n=40例测试扫描上评估了在初始队列上预训练的模型。

微调带来了所有指标的性能提升：平衡准确率从71%提高到78%，敏感性从71%提高到79%，特异性从81%提高到88%，AUC从81%跃升至91%。与在相同n=58例扫描集上从头开始训练的模型相比，该性能也是一个提升，该从头训练模型仅实现了78%的敏感性、69%的特异性和78%的AUC，这说明了预训练的好处。我们承认，这些性能指标仍然没有达到在初始队列上报告的水平，当时模型是在同一数据集的n=111例扫描上训练的。然而，这些指标与或优于在初始队列上仅使用n=58例扫描训练时获得的指标。因此，当在差异队列上微调后，我们的模型在差异队列上诊断CHD的能力至少与在初始队列上使用相同数量的扫描从头开始训练模型诊断初始队列CHD的能力一样好。

这些结果展示了我们工具的通用性，因为它可以轻松地重新训练以增强在不同数据集上的诊断性能。

易于使用和可重新训练的Napari插件，用于可视化和分析心脏缺陷

为了使胚胎学家和其他人能够在无需编码技能的情况下重新利用和改进我们的流程，我们将其构建成一个用户友好的Napari插件，Napari是一个广泛使用的开源可视化和图像分析平台。我们的MouseCHD插件在Napari插件库和GitHub上均可获得，并附有示例数据。在导入具有NifTI、DICOM或Nrrd格式的μCT扫描后，用户可以在三个不同的任务中选择：(i) 心脏分割，(ii) CHD诊断，以及 (iii) 诊断模型的重新训练。分割模块的输出是心脏的3D掩膜，而诊断模块的输出是心脏为正常或患有CHD的预测概率。得益于Napari的内置功能，用户可以轻松地以2D或3D方式可视化图像并与之交互。请注意，心脏分割模块至少需要一个图形处理单元（GPU）。对于没有本地GPU的用户，我们提供了有关如何使用远程高性能计算集群或云服务运行插件的说明。

此外，我们实现了Grad-CAM可视化技术，该技术突出显示模型用于诊断的图像区域。胚胎学家对真阳性CHD检测的初步检查表明，在35个真阳性案例中的30个（86%），Grad-CAM突出了心室和心房之间的间隔区域。这些区域与间隔缺损的表型标注非常吻合。由于房室间隔缺损是我们初始数据集中所有CHD案例的共同特征，模型似乎正确地识别了这些缺陷以进行CHD预测。此外，Grad-CAM可视化还可以指导分类模型本身的进一步改进。

最重要的是，虽然MouseCHD提供了对我们性能最佳诊断模型的直接访问，但它也允许用户在自己的数据上重新训练模型，可能使用我们数据集中不存在的CHD类别。这种重新训练功能配备了监控训练进度的工具，将使胚胎学家能够轻松生成适应于他们自己特定数据的定制诊断模型，并且可能在我们提供的模型之上表现更好。

因此，MouseCHD为心脏病学的研究人员和临床医生提供了几种现成的分析和可视化工具，用于研究小鼠胎儿的心脏形态和异常。

讨论

我们提出了MouseCHD，这是一个使用3D µCT扫描诊断小鼠胎儿心脏畸形的全自动流程。我们的流程包括基于深度学习的心脏分割和检测心脏结构异常的3D-CNN模型。我们提供了一个用户友好的工具，集成在Napari中，使研究人员能够快速、轻松地分析3D图像并识别心脏缺陷。

自动化心脏分割与人类专家手动分割相比达到了96%的Dice分数。虽然实现此分割是为了便于后续诊断，但这个分割工具本身已经可以节省时间，并能实现心脏形态的可视化洞察和诸如总心脏体积的定量测量。

我们的诊断模块在初始队列中以92%的敏感性、96%的特异性和97%的AUC检测到了CHD，尽管训练数据量相对有限。该模型在后来获取的一个小规模预期队列上表现更好，该队列包含与初始队列部分条件相对应的样本。在包含基因型、表型和心脏停搏液处理差异的差异队列上进行测试时，我们的模型仍然表现远优于随机猜测，这表明学习到的特征对这些差异具有相当程度的鲁棒性。重要的是，在差异队列的一个子集上微调模型后，性能显著提升，突显了我们框架对新数据分布的适应性及其实际应用价值。最后，我们的方法包括Grad-CAM的实现，这是一种可视化工具有助于突出显示CHD诊断所依据的图像区域。

随着深度学习在医学图像分析和人类心脏病（包括CHD）诊断中的重要性日益增长，我们的方法使用CNN自动学习复杂且具有高度预测性的特征。这与之前使用手工设计特征对µCT数据中的小鼠胎儿进行自动化表型分析的研究形成了对比。深度学习二维图像分类的突出性能在很大程度上依赖于大型标注图像数据库的可用性，例如包含超过1400万张从互联网抓取的二维图像的ImageNet。相比之下，3D医学图像数据库目前仅包含数千张图像。因此，对于医学成像，特别是心脏病学，仍然缺乏易于获取的预训练3D分类模型。

为了解决这一差距，我们开发了一个专门针对小鼠CHD检测的综合性开放访问流程。虽然该流程建立在现有方法的基础上，但将这些组件整合到一个专用的CHD检测工具中，并配备了3D可视化功能和一个使用户能够轻松在自身数据集上重新训练整个流程的界面。这一点尤其重要，因为我们的研究表明，现有分割模型在从头开始使用时效果不佳，但在重新训练后表现良好。此外，虽然像MONAI这样的现有框架为医学成像任务提供了强大的工具，但它们的实现通常需要编码专业知识。相比之下，我们的用户友好型Napari插件不需要任何编程技能，因此使其可供广泛的研究人员和实践者使用，并使得生物学家能够自动化地对其自身队列进行分类。这可能促进带标注的3D心脏图像数据库的增长，从而允许训练具有进一步改善诊断准确性的模型。

我们研究的一个局限性在于其依赖于单一的小鼠疾病、发育窗口和成像技术。虽然我们对差异队列的分析表明学习到的特征具有可迁移性，但也显示了在未经重新训练的情况下性能下降。因此，一个显而易见的后续工作是增加训练数据的多样性。在大型、多样化数据集（如IMPC）上预训练的模型仍然可以通过在本地数据上进行微调来进一步提高诊断准确性。我们的Napari插件将促进这种重新训练。除了本文实现的带有3D-CNN的监督学习方法外，后续工作也可能受益于更新的方法论进展。此外，更精细的图像预处理可能会提高模型的性能和鲁棒性。最后，将这项研究扩展到区分不同类型的心脏缺陷，或将心脏缺陷与整体胎儿生长和性别关联起来，将是非常重要的。

方法

动物模型

本研究中使用的不同小鼠品系列于补充表1。E0.5被定义为阴道栓检测当天中午。雄性和雌性胎儿均被收集并随机用于实验。所有动物实验均符合相关伦理规定。

胎儿和新生儿采集

怀孕的雌鼠通过颈椎脱位法安乐死。在发育17.5或18.5天或出生时（P0）回收胎儿或新生儿，并通过断头术安乐死。通过5分钟温育在Hanks平衡盐溶液（HBSS）中来减少血液充盈。我们使用了两种替代的心脏停搏液来停止和放松心脏。对于初始和预期队列，我们使用了传统的冷250 mM KCl心脏停搏液。然而，当整体应用该溶液时，我们注意到心肌有时不能完全放松。在后来获取的差异队列中，我们因此使用了一种更有效的心脏停搏液。

微计算机断层扫描

去除胸部皮肤和左臂以改善造影剂的渗透并作为胎儿左侧的标志。样品在100% Lugol中染色72小时。使用Micro-Computed Tomography Quantum FX（Perkin Elmer）在10 mm直径的曝光场内获取胸腔和腹部的微计算机断层扫描（μCT）图像。每个样本的数据集包含512张图像，各向同性分辨率为20 μm x 20 μm x 20 μm。

初始队列和诊断

在我们的初始队列中，我们使用了患有内脏异位症的小鼠胎儿样本，这是一种包含所有心脏节段缺陷的疾病。该队列结合了具有完全外显表型的条件性突变体，以及没有心脏表型的同窝野生型或杂合子对照。心脏缺陷由两位专家在μCT和高分辨率镜检图像上独立诊断，使用分段方法和国际儿科和先天性心脏病代码。

使用nnU-Net进行心脏分割和手动分割

为了避免技术混淆因素，我们将原始μCT扫描标准化到相同的轴向视图和20 μm x 20 μm x 20 μm的各向同性体素。经过此预处理后，我们使用手动分割的扫描作为地面实况数据来训练一个3D nnU-Net分割模型。为了定义这个地面实况，由一位胚胎学家在每张包含心脏的2D切片中手动勾勒心脏轮廓。这是在40例μCT扫描的一个子集中完成的。

分割的定性评估由一位胚胎学家使用Fiji进行，通过比较分割轮廓与μCT扫描来进行。不完美的心脏分割对应于过度分割或欠分割。

诊断模型和训练流程

我们的CHD诊断3D CNN使用64 × 64 × 32体素大小的3D图像作为输入，这些图像是通过插值获得的。为了多样化训练数据，我们在训练过程中对这些标准化的3D图像应用了高斯噪声和随机裁剪。

我们使用随机梯度下降（SGD）优化器，学习率为0.01，在最多100个epoch内优化模型。为了解决类别不平衡问题，我们使用了类别加权交叉熵损失函数。为了避免过拟合，当验证损失连续8个epoch没有改善时，我们停止了训练。

分割的性能指标

为了定量评估心脏分割准确性，我们使用了12例具有手动分割的μCT扫描作为地面实况。我们使用Dice系数、召回率和精确率来量化自动分割与手动分割之间的一致性。

诊断的性能指标

为了评估诊断模型的性能，我们使用了四个指标：敏感性、特异性、曲线下面积（AUC）和平衡准确率。每个指标都提供了关于模型区分CHD和正常扫描能力的补充信息。

差异队列

差异队列引入了相对于用于训练初始模型的初始队列而言全新的小鼠品系、基因型、心脏停搏液处理和发育阶段的组合。具体来说，我们使用了来自新小鼠品系的胎儿样本，以及同窝野生型对照。因此，差异队列包含了初始和预期队列中没有的新表型。差异队列还包括初始队列中的条件性突变体样本，但这些样本应用了非常不同的心脏停搏液方法。

分类模型的激活图

我们使用梯度加权类激活映射（Grad-CAM）来突出显示μCT图像中对分类为正常或CHD起作用的特征。在得到的激活图中，暖色表示对预测特定类别（CHD或正常）比冷色区域更重要的区域。

统计与可重复性

文中所指的所有样本数量（n）均指生物学重复。我们考虑了三个队列：“初始”（n=139只小鼠）、“预期”（n=18）和“差异”（n=80）。每组分配基于PCR基因分型。研究者在成像和表型分析时是盲态的。
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