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title: AI算法解析新型抗生素精准靶向肠道细菌机制
tags: [人工智能, 抗生素, 药物发现, 机器学习]
authors: qife
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description: 研究人员利用DiffDock这一生成式AI模型，成功揭示了新型窄谱抗生素靶向致病菌的作用机制，将原本需要数年的机制研究过程缩短至数月，为开发精准抗菌疗法开辟了新途径。

date: 2025-12-20T23:38:23+08:00

AI算法解析新型抗生素精准靶向肠道细菌机制

对于患有炎症性肠病的患者来说，抗生素是一把双刃剑。通常为肠道炎症开出的广谱抗生素可能会在杀死有害微生物的同时也杀死有益微生物，有时甚至会使症状随时间恶化。在对抗肠道炎症时，有时候并不需要采取“大炮打蚊子”的策略。

某中心计算机科学与人工智能实验室及麦克马斯特大学的研究人员发现了一种采取更具针对性策略的新化合物。这种名为肠溶素的分子能够抑制与克罗恩病发作相关的一类细菌，同时基本不干扰肠道微生物组的其余部分。研究团队利用一个生成式AI模型，阐明了该化合物的作用机制，这一过程通常需要数年，但在此研究中被加速到了仅需数月。

“这项发现触及了抗生素开发的一个核心挑战，”该研究新论文的资深作者、麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学助理教授、某机构某诊所机器学习健康研究项目成员乔恩·斯托克斯表示。“问题不在于找到能在培养皿中杀死细菌的分子——这我们早就能够做到了。一个主要的障碍是弄清楚这些分子在细菌内部到底做了什么。没有这种详细的理解，就无法将这些早期阶段的抗生素开发成对患者安全有效的疗法。”

肠溶素是朝着精准抗生素迈出的一步：这种治疗方法旨在只清除引起问题的细菌。在模拟克罗恩病样炎症的小鼠模型中，这种药物锁定了大肠杆菌（一种肠道常驻细菌，可能加剧炎症发作），同时基本不干扰其他大多数微生物居民。与使用万古霉素（一种常见的抗生素）治疗的小鼠相比，给予肠溶素的小鼠恢复得更快，并保持了更健康的微生物组。

确定药物的作用机制（即其在细菌细胞内结合的具体分子靶点）通常需要多年艰苦的实验。斯托克斯的实验室使用高通量筛选方法发现了肠溶素，但确定其靶点本会成为瓶颈。在此，研究团队转向了 DiffDock——这是由某中心博士生加布里埃莱·科尔索和某中心教授雷吉娜·巴尔齐莱在该实验室开发的一种生成式AI模型。

DiffDock的设计目的是预测小分子如何与蛋白质的结合口袋契合，这是结构生物学中一个众所周知的难题。传统的对接算法使用评分规则搜索可能的取向，通常会产生噪声较大的结果。DiffDock则将对接问题构建为一个概率推理问题：一个扩散模型迭代地改进猜测，直到收敛于最可能的结合模式。

“就在几分钟内，该模型预测肠溶素会结合一个名为LolCDE的蛋白质复合体，该复合体对于某些细菌中脂蛋白的运输至关重要，”同样共同领导该诊所的巴尔齐莱表示。“这是一个非常具体的线索——一个可以指导实验，而非取代实验的线索。”

斯托克斯的研究小组随后对这一预测进行了验证。以DiffDock的预测作为实验的“GPS”，他们首先在实验室中培育出了对肠溶素具有抗性的大肠杆菌突变体。分析显示，突变体DNA发生的变化恰好位于lolCDE基因上——这正是DiffDock预测肠溶素会结合的位置。他们还进行了RNA测序，以观察细菌在暴露于该药物时哪些基因会开启或关闭，并利用CRISPR技术选择性降低了预期靶点的表达。这些实验室实验都揭示了与脂蛋白运输相关的通路受到干扰，这与DiffDock的预测完全一致。

“当你看到计算模型的预测和湿实验室的数据指向同一种机制时，你才会开始相信自己确实发现了一些东西，”斯托克斯说。

对于巴尔齐莱而言，该项目凸显了AI在生命科学中应用方式的转变。“AI在药物发现中的许多应用都集中在搜索化学空间，识别可能具有活性的新分子，”她说。“我们在这里展示的是，AI也可以提供机制性的解释，这对于推动分子通过开发管道至关重要。”

这种区别很重要，因为作用机制研究通常是药物开发过程中的一个主要限速步骤。传统方法可能需要18个月到两年或更长时间，并且耗费数百万美元。而在这个案例中，该联合研究团队将时间线缩短到了大约六个月，成本仅为传统方法的一小部分。

肠溶素目前仍处于开发的早期阶段，但转化工作已在推进中。斯托克斯的衍生公司已经获得了该化合物的许可，并正在优化其特性以供潜在的人体使用。早期工作也在探索该分子的衍生物，以对抗其他耐药病原体，如肺炎克雷伯菌。如果一切顺利，临床试验可能在未来几年内开始。

研究人员还看到了更广泛的影响。长期以来，窄谱抗生素一直被视为在治疗感染的同时避免对微生物组造成附带损害的一种方法，但它们难以发现和验证。像DiffDock这样的AI工具可以使这一过程更具实践性，快速促成新一代靶向抗菌药物的诞生。

对于患有克罗恩病和其他炎症性肠病的患者来说，一种能在不破坏微生物组稳定性的情况下减轻症状的药物，可能意味着生活质量的显著改善。从更宏观的角度看，精准抗生素可能有助于应对日益严峻的抗菌素耐药性威胁。

“让我兴奋的不仅仅是这种化合物，还有这样一种理念：我们可以开始认为，作用机制的阐明是可以更快完成的事情——只要将AI、人类直觉和实验室实验正确地结合起来，”斯托克斯说。“这有潜力改变我们为许多疾病进行药物发现的方法，而不仅仅是克罗恩病。”

“我们健康面临的最大挑战之一是抗生素耐药性细菌的增加，它们甚至能逃避我们最好的抗生素，”未参与该论文研究的专家补充道。“AI正在成为我们对抗这些细菌的重要工具。这项研究采用了强大而优雅的AI方法组合来确定一种新型抗生素候选物的作用机制，这是其潜在开发为疗法的重要一步。”

该研究得到了多个机构的支持。研究人员已将测序数据发布在公共存储库中，并将DiffDock-L代码在GitHub上开源发布。
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