■ 【TargetMol 明星分子】——Binimetinib：精准抑制 MEK1/2，揭示 MAPK 通路与自噬代谢调控的新机制

■ 1. 背景介绍

Binimetinib (T2508)，CAS：606143-89-9，是一种选择性、口服有效的 MEK1/2 抑制剂，具有低纳摩尔级效力（IC50≈12 nM），能够精准阻断经典的 RAS–RAF–MEK–ERK MAPK 级联反应。通过与 MEK1/2 结合，它抑制 ERK1/2 的磷酸化和激活，从而下调 ERK 介导的即刻早期基因表达和转录程序（如 Cyclin D1），并抑制增殖和生存相关信号[1]。在模拟 BRAF V600E 或 V600K 驱动的转移性黑色素瘤模型中，Binimetinib 能有效抑制通路输出并显示抗肿瘤活性，适用于验证 MAPK 依赖性和解析适应性反馈网络。

在 MAPK 通路中，受体酪氨酸激酶通过 RAS-GTP 激活 RAF（ARAF/BRAF/CRAF），后者随后磷酸化 MEK1/2，最终激活 ERK1/2。ERK1/2 作用于核转录因子（如 ELK1、FOS 和 MYC）和胞质底物（如 RSK），协调细胞周期进入和合成代谢[1]。通过在 MEK 节点进行选择性拦截，持续 Binimetinib 处理可降低 p-ERK 和 p-RSK，诱导 DUSP 等负反馈调节因子，并揭示 RAF 水平的反馈，帮助研究人员研究网络可塑性、RAF 二聚体状态及补偿性 RTK/RAS 再激活。

ERK 信号与自噬机制之间的相互作用也具有重要的研究价值。ERK–RSK 活性支持合成代谢，并与抑制自噬起始的 mTORC1 相互作用。通过削弱 ERK 输出，Binimetinib 可将信号平衡转向分解代谢，有助于探索 MEK–ERK 如何调控 ULK1 激活、Beclin-1/ATG 复合物组装及溶酶体通量；LC3 转化和 p62/SQSTM1 转换常用作读数指标[2]。因此，研究人员可将 Binimetinib 与自噬调节剂联合使用，以界定 MAPK 阻断后自噬的适应性作用及生存/死亡分支。

由于其选择性和口服活性，Binimetinib 便于在细胞和体内模型之间获得一致的读数指标，如 p-ERK 的降低。在 BRAF V600E/V600K 黑色素瘤模型中，它常与 BRAF 抑制剂联合使用，以分析垂直通路抑制、协同效应、给药顺序和耐受轨迹。总之，作为一种精准的 MEK1/2 节点抑制剂，Binimetinib 不仅沉默 ERK 依赖性转录程序，还揭示 MAPK 与自噬及代谢调控之间的偶联，使其成为通路图谱绘制、靶点验证和机制性联合研究的多功能工具。 [1,2].

■ 2. 文献分享

■ 2.1 Acetylation stabilizes stathmin1 and promotes its activity contributing to gallbladder cancer metastasis

▲ K9 乙酰化通过抑制 stathmin1 磷酸化，促进 stathmin1 与微管蛋白的结合。

Binimetinib (T2508) 被描述为一种 MEK 抑制剂，并用于稳定过表达 stathmin1 的胆囊癌来源 GBC-SD 和 SGC-996 细胞中。研究报道，Binimetinib 降低 stathmin1 在 Ser25 位点的磷酸化水平，反映其对 stathmin1 的 MAPK/ERK 相关磷酸化状态的影响。同时，在同一细胞模型中，Binimetinib 还降低了 stathmin1 与微管蛋白的结合。这些结果在研究对 Binimetinib 干预的描述中得到明确证实，涵盖了该化合物的身份及其对 stathmin1 磷酸化和与微管蛋白相互作用的影响。综上所述，研究表明 Binimetinib 在所描述的细胞系统中降低了 stathmin1 在 Ser25 位点的磷酸化，并削弱了其与微管蛋白的结合。 [3]

■ 2.2 Targetable alterations and personalized treatment in ameloblastoma: results from a prospective observational precision oncology study.

▲ 新辅助 dabrafenib 联合 trametinib 治疗后肿瘤消退表型的病理学评估。图中显示了该队列中观察到的三种不同组织病理学消退模式：完全缓解、近完全缓解和部分缓解。展示了治疗前（Pre）和治疗后（Post）标本的代表性苏木精-伊红（H&E）染色切片，蓝色方框标示了所选治疗后区域的显微放大图像。

Binimetinib (T2508) 被描述为一类 MEK 抑制剂，在 Ras 驱动的肿瘤中具有获益证据。本研究中，一名携带 HRAS 突变的成釉细胞瘤患者接受 Binimetinib 45 mg 每日两次治疗。治疗三个月后，Binimetinib 使眼眶和颞下窝病灶体积缩小 71%，且影像信号降低，从而得以制定以组织保留为目标的 CADCAM 引导肿瘤减灭手术计划。报道的 Binimetinib 相关不良事件包括皮疹、肾功能损害和肌酸激酶升高，这些导致了早期停药。 [4]

■ 2.3 Crystal structure of binimetinib (Form A), C17H15BrF2N4O3, from synchrotron X-ray powder diffraction data and density functional theory

本研究通过粉末衍射和计算分析对 Binimetinib (T2508) 进行了表征。所得粉末衍射图谱与此前报道的 Binimetinib Form A 高度相似，因此作者将其鉴定为同一种材料。Binimetinib 的 Rietveld 精修结构与 VASP 优化结构之间的比较显示，非氢原子的 RMS 差异为 0.549 Å，定量反映了实验精修与第一性原理优化之间的结构一致性。此外，对孤立 Binimetinib 分子的量子化学几何优化表明，实验观察到的构象能量比局部最小值高 6.2 kcal/mol，为其构象偏好提供了能量参考。综上所述，这些结果确定了与 Form A 一致的晶型身份，并提供了结构一致性和相对构象能的定量指标。 [5]

■ 2.4 Repurposing the MEK inhibitor binimetinib as a dual anti-inflammatory and antifibrotic agent in pulmonary fibrosis.

▲ Binimetinib 缓解博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。

Binimetinib (T2508) 是一种高选择性、非竞争性的 MEK1/2 抑制剂。体内研究表明，Binimetinib 显著缓解博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，具体表现为羟脯氨酸含量和纤维化面积降低，通气肺体积得以保留，FVC 和 Cdyn 显著改善。在纤维化肺组织中，免疫组化显示 Fn 和 Col-1 呈剂量依赖性降低；α-SMA、Fn 和 Col-1 的 mRNA 及蛋白水平下调；SMAD2/3 磷酸化被抑制；p-MEK1/2 降低，同时 ERK、JNK 和 p38 受到部分抑制。Binimetinib 还降低了 BALF 中总炎症细胞和多种细胞因子，减少巨噬细胞浸润，并降低肺组织中 iNOS 和 p-NF-κB。在体外，Binimetinib 直接作用于 MEK/ERK 级联反应，同时抑制 TGF-β/SMAD 和非 SMAD 通路，从而抑制成纤维细胞增殖、迁移、活化和基质沉积；它下调 α-SMA、Fn 和 Col-1，降低 MEK1/2 和 SMAD2/3 磷酸化，并抑制 ERK、JNK、p38 和 NF-κB 的活化。在巨噬细胞中，Binimetinib 下调促炎和促纤维化基因，抑制 p-MEK 和 p-ERK，抑制 M1 细胞中 JAK2/STAT1 并降低 iNOS 和 p-NF-κB，并显著抑制 M2 细胞中 JAK2/STAT3 的活化。 [6]

■ 3. 结语

作为一种选择性、口服有效的 MEK1/2 抑制剂，Binimetinib 阻断 ERK1/2 磷酸化，抑制 ERK 依赖性转录程序，从而影响细胞增殖、存活和分化。文献报道显示，它在胆囊癌细胞中降低 stathmin1 磷酸化及其与微管蛋白的结合，在携带 HRAS 突变成釉细胞瘤患者中显著缩小肿瘤体积，并成功解析了其晶体结构。此外，Binimetinib 在肺纤维化模型中显示出显著的抗炎和抗纤维化活性，同时具有明确的皮肤不良反应谱。未来研究可将其与自噬调节剂联合，以揭示 MAPK 阻断后的适应性生存机制，拓展其在 RAS 驱动肿瘤和纤维化疾病中的应用潜力，并进一步优化其分子结构设计。

■ 4. Q&A

Q1：Binimetinib 的主要作用机制是什么？

A1：Binimetinib 选择性抑制 MEK1/2 活性，阻断 ERK1/2 的磷酸化和激活，从而抑制 ERK 介导的转录程序，影响细胞增殖、存活和分化。

Q2：文献中 Binimetinib 在体内显示了哪些治疗效果？

A2： 体内研究表明，Binimetinib 显著缓解博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，降低纤维化标志物和炎症细胞，改善肺功能，并抑制包括 MEK/ERK 和 TGF-β/SMAD 在内的多条信号通路。

Q3：Binimetinib 在胆囊癌细胞模型中对 stathmin1 有何影响？

A3：Binimetinib 降低 stathmin1 在 Ser25 位点的磷酸化水平，同时减少其与微管蛋白的结合，反映其对 MAPK/ERK 相关磷酸化和蛋白相互作用的调控。

■ 5. 参考文献

[1] Roberts PJ, Der CJ, et al. Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer. Oncogene. 2007;26(22):3291-3310.

[2] Levy JMM, Towers CG, et al. Targeting autophagy in cancer. Nat Rev Cancer. 2017;17(9):528-542.

[3] Fan K, Ni X, Shen S, Gong Z, Wang J, Xin Y, et al.. Acetylation stabilizes stathmin1 and promotes its activity contributing to gallbladder cancer metastasis. Cell Death Discovery. 2022;8(1):.

[4] Hofmann E, Abu-Sirhan S, Elsholtz F, Piwonski I, Kreutzer K, Doll C, et al.. Targetable alterations and personalized treatment in ameloblastoma: results from a prospective observational precision oncology study.. NPJ precision oncology. 2026;10(1):.

[5] Ducreux J, Kaduk J, Dosen A, Blanton T. Crystal structure of binimetinib (Form A), C₁₇H₁₅BrF₂N₄O₃, from synchrotron X-ray powder diffraction data and density functional theory.. Acta crystallographica. Section E, Crystallographic communications. 2026;82(Pt 6):639-644.

[6] Zhang Y, Chen Q, Shi Y, Li Z, Chen R, Wang M, et al.. Repurposing the MEK inhibitor binimetinib as a dual anti-inflammatory and antifibrotic agent in pulmonary fibrosis.. Journal of thoracic disease. 2026;18(4):394.

[7] Sauer N, Giedziun P, Calik J, Wiela-Hojeńska A. Cutaneous Adverse Drug Reactions Associated With BRAF and MEK Inhibitors: A Real-World Analysis of WHO Pharmacovigilance Data.. Clinical pharmacology and therapeutics. 2026;120(1):274-285.