TargetMol明星分子 | Indomethacin —— 多靶点调控炎症与癌症的关键利器

TargetMol产品介绍

Indomethacin

别名：吲哚美辛, Indomethacine, Indometacine, Indometacin, Indocin

货号：T0458

CAS号：53-86-1

Indomethacin是一种强效的非甾体抗炎药（NSAID），其主要作用机制是非选择性抑制环氧合酶酶（COX-1和COX-2），其IC₅₀分别为18 nM和26 nM。

▲Indomethacin分子结构式

通过抑制这两个关键酶，Indomethacin有效减少了前列腺素的生物合成，前列腺素是介导炎症和疼痛信号传导的重要脂质介质。除了对COX的抑制，Indomethacin还影响磷酸二酯酶（PDE）、磷脂酶A2（PLA2）及自噬相关过程，调节细胞对炎症和应激的反应。其良好的血脑屏障通透性使其在神经炎症和神经退行性疾病的研究中具有重要价值。

COX通路是Indomethacin作用的核心，该通路将花生四烯酸转化为前列腺素H2，后者是多种前列腺素的前体。Indomethacin通过阻断COX-1和COX-2，抑制了这一转化过程，导致前列腺素水平下降及其下游信号的减弱。此外，Indomethacin对PLA2的影响表明其在调控膜磷脂释放花生四烯酸的过程也发挥作用，进一步调节脂质介质的合成。PDE2参与细胞内环核苷酸的代谢，Indomethacin对其的调节作用连接了炎症和自噬信号通路，后者是维持细胞稳态和应激反应的重要降解机制。

在科研领域，Indomethacin广泛用于模拟炎症过程，解析癌症、病毒感染及自噬调控的分子机制，同时其对COX酶的明确抑制作用使其成为研究前列腺素介导信号及其对肿瘤微环境和免疫反应影响的重要工具。此外，Indomethacin诱导的动物胃溃疡模型为研究黏膜损伤机制及保护途径提供了稳定的实验平台，且其对自噬通路的调节也为探索病理条件下细胞存活与死亡机制提供了新的视角。

综上所述，Indomethacin通过多靶点调控COX、PDE、PLA2及自噬通路，成为炎症和癌症研究中的重要生化探针。其强效的酶抑制能力及血脑屏障通透性，使其能够深入研究外周及中枢炎症信号的复杂交互作用。因此，Indomethacin在解析脂质介质、细胞内信号及应激反应的生物学机制中占据核心地位。[1,2]

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应用文献精选

文章标题1：

Indomethacin Disrupts Autophagic Flux by Inducing Lysosomal Dysfunction in Gastric Cancer Cells and Increases Their Sensitivity to Cytotoxic Drugs

研究概况：

本研究中，Indomethacin (T0458) 通过引起溶酶体功能障碍抑制了胃癌细胞中新形成的自噬体的降解，从而破坏了自噬流。Indomethacin 与溶酶体抑制剂氯喹联用时，增强了氯喹对溶酶体活性和自噬的抑制作用。实验结果显示Indomethacin处理后，胃癌细胞中LC3-II/LC3-I比值升高，LC3-II、总LC3及自噬相关蛋白ATG5水平增加，这表明由于自噬降解受阻，自噬体积累。Indomethacin未能增加氯喹处理的细胞中自噬体的数量，进一步支持其对自噬流的抑制作用。

此外，服用Indomethacin的细胞中泛素化蛋白的积累证实了自噬降解的受阻。更重要的是，Indomethacin增强了抗肿瘤药物奥沙利铂的细胞毒性作用，表现为凋亡和坏死的增加以及细胞活力的降低，同时抑制了自噬活性，该效应在Indomethacin与氯喹联合用药时更为显著。总体来看，本研究显示Indomethacin主要通过抑制自噬流使胃癌细胞对细胞毒药物敏感性增加。[3]

文章标题2：

Indomethacin Inhibits Cancer Cell Migration via Attenuation of Cellular Calcium Mobilization

研究概况：

Indomethacin (T0458) 在5 μM低浓度下未抑制EGF诱导的COX-2基因表达和蛋白水平，但足以显著阻断EGF介导的癌细胞迁移。尽管COX-2的基因表达和蛋白水平未受影响，研究指出Indomethacin可能作用于COX-2的酶活性。值得注意的是，Indomethacin通过刺激内质网钙释放及增加钙进入线粒体，从而抑制了胞质钙浓度。这种钙信号调节伴有细胞内钙信号的小幅增强。这些钙动员和信号的变化与研究中观察到的癌细胞迁移抑制相关，表明Indomethacin抑制细胞迁移主要通过干扰依赖钙的细胞机制，而非抑制COX-2基因或蛋白表达。[4]

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结语

Indomethacin主要通过非选择性抑制COX-1和COX-2酶，减少前列腺素生物合成及其下游的炎症信号传导。此外，Indomethacin还调控磷脂酶A2、磷酸二酯酶及自噬通路，影响细胞对炎症和应激的反应。文献显示Indomethacin通过诱导溶酶体功能障碍破坏胃癌细胞自噬流，增强其对细胞毒药物的敏感性；同时通过调节细胞内钙动员抑制癌细胞迁移，且不影响COX-2的基因及蛋白表达；还抑制血小板激活，降低血液透析过程中的血栓形成。未来研究可聚焦于Indomethacin在肿瘤自噬和钙信号调控中的治疗潜力，以及其在防治透析相关血栓的应用。同时，鉴于其良好的血脑屏障通透性，Indomethacin在神经炎症和神经退行性疾病模型中的作用值得进一步探索。

Q&A

Q1: Indomethacin的主要作用机制是什么？

A1: Indomethacin主要通过非选择性抑制COX-1和COX-2酶，减少前列腺素的生物合成及炎症信号传导。

Q2: Indomethacin如何影响胃癌细胞中的自噬过程？

A2: Indomethacin通过诱导溶酶体功能障碍破坏自噬流，导致自噬体积累，增强胃癌细胞对细胞毒药物的敏感性。

Q3: Indomethacin在血小板激活和血栓形成中起什么作用？

A3: Indomethacin抑制血小板激活，促使血小板球形化，降低血液透析中的血栓体积并延缓血栓形成。