[述评]血清阴性RA的困惑挑战和未来

血清阴性类风湿关节炎的“捕捉”与“焦虑”

Javed I, Crowson CS. The apprehension of seronegative rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2025 Aug 1. doi: 10.1038/s41584-025-01289-8. Epub ahead of print. PMID: 40750927.

血清阴性类风湿关节炎（RA）常被误解、忽视，导致诊断与治疗延误。最新研究突显了血清阴性RA的独特特征和未满足的需求，呼吁提高对患者所面临挑战的认识，并开发针对性治疗策略以改善预后[1]。

“Apprehension”一词兼具双重含义——既表示焦虑与犹豫，也指“把握”与“捕捉”。血清阴性RA恰好体现了这两种含义：一些风湿病学专家对其持犹豫与怀疑态度，而另一些专家则努力“捕捉”并理解它。血清阴性RA是RA的一个亚型，与以类风湿因子或抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）阳性为特征的血清阳性RA不同，其定义为已知自身抗体的缺失[1]。由于疾病异质性及研究长期偏重血清阳性RA，血清阴性RA在诊断与管理方面始终面临持续性挑战[2]。

美国Olmsted队列研究的流行病学证据显示，1995年至2014年间，该人群的血清阴性RA发病率上升，而血清阳性RA发病率下降[2]。该研究以符合1987年ACR分类标准≥4条且无其他诊断者定义为RA，减少因医生差异导致的偏倚，但仍无法完全排除误分类。荷兰莱顿早期关节炎诊所的数据亦显示，1993年至2016年间ACPA阴性RA稳步增加，而ACPA阳性RA发病率保持稳定[3]。

相反，丹麦与芬兰的两项研究报道血清阴性RA发病率呈下降趋势[4,5]。然而，这些研究依赖ICD-10编码，其对血清阴性RA的阳性预测值可能较低，因而存在误分类及低估真实发病率的风险[4]。此外，基于ICD编码的流行病学趋势可能受临床判断差异及RA认知演化的影响。2010年ACR–EULAR分类标准的实施亦可能影响了这些研究中对血清阴性RA的诊断：与1987年标准相比，2010年标准下符合血清阴性RA的患者更少，导致更多患者在2010年后被诊断为未分化关节炎。

值得注意的是，多种人口与环境因素可能促成某些人群中血清阴性RA发病率上升。人口老龄化是主要驱动因素，因晚发型RA更常为血清阴性，可能与老年人炎症失调有关[1,3]。过去几十年吸烟率下降亦可能改变RA亚型流行病学，因吸烟与ACPA阳性RA强相关[2]。与此同时，女性肥胖率上升与ACPA阴性RA风险增加相关[2]。此外，肠道菌群改变、结晶二氧化硅暴露、牙周炎、维生素D缺乏、哺乳及口服避孕药使用等因素均与RA发病相关，但其与血清阴性或血清阳性RA的关联仍不清楚[2]。影像技术的扩展应用及就诊可及性改善可能提高了血清阴性RA的检出率。

诊断模糊不仅使流行病学分析复杂，也影响血清阴性RA的长期分类（图1）。芬兰一项全国性研究纳入9,784例初诊血清阴性RA患者，随访15年，8.8%被重新归类为脊柱关节炎[6]；同一研究组的另一435例患者队列中，10年仅32%未被重新分类，多数患者出现多风湿性多肌痛、晶体性关节病或脊柱关节炎的新诊断[7]。据此，研究者提出“将血清阴性关节炎患者视为同质群体可能并不合理”。

过去认为血清阴性RA是血清阳性RA的“轻型”表现，现其已呈现为独立的临床与免疫实体。遗传学上，血清阴性RA与HLA-B08、DRB1 03等位基因或非HLA基因ANKRD55、CLYBL变异相关[1]；而血清阳性RA则与HLA-DRB1*04/*10基因变异或JAK–STAT通路多态性强相关[1]。这些遗传关联提示，血清阴性RA更依赖先天免疫，而血清阳性RA主要涉及适应性免疫应答[1]。免疫特征亦不同：滑膜单核细胞、巨噬细胞及浆细胞在血清阴性RA中更常见，而滑膜CD4⁺ T细胞、血管CD31⁺细胞及滑膜衬里层CD68⁺细胞在血清阳性RA中更多[1]。临床上，血清阴性RA可见于免疫失调背景，如免疫检查点抑制剂治疗及IL-4/IL-13信号阻断[1]。

尽管普遍认为血清阴性RA较血清阳性RA“温和”，加拿大早期关节炎队列（CATCH）数据显示，血清阴性RA患者基线疾病活动度更高、放射学损伤更严重[8]。与此一致，2005–2014年Olmsted队列中，血清阴性RA的骨侵蚀率已与血清阳性RA持平[2]。2010年ACR–EULAR分类标准可能提高了血清阴性RA患者平均疾病严重程度，因缺乏血清学标志物时需更广泛的关节受累才能符合标准，轻度疾病患者可能不再被诊断为血清阴性RA。

 

图1. 血清阴性RA患者漫长的“焦虑与不确定”之路，与血清阳性RA患者相对简单的诊疗路径形成对比。血清阴性RA的每一步均受延误与不确定性的影响，包括额外的自身抗体检测、诊断不明、治疗不足及预后不佳。

 

治疗方面，血清阴性RA似乎对现有策略反应较差，因大多数策略针对血清阳性RA优化。一项25年纵向队列研究显示，尽管积极早期治疗可在短期内降低血清阴性及血清阳性RA的疾病活动度，但仅在血清阳性RA患者中实现死亡率、躯体功能及持续DMARD停药缓解的长期改善[9]。这些发现提示需开发专门针对血清阴性RA的治疗策略。此外，血清阴性RA较血清阳性RA更易出现诊断延迟，增加错过早期干预窗口的风险[2,10]。

总之，围绕血清阴性RA诊断的持续争议对患者及长期预后产生负面影响。诊断不确定性及“血清阴性RA较血清阳性RA轻”的顽固观点可能加剧诊断延迟，并与不够积极的治疗策略相关。血清阴性RA研究有限，尽管分类标准为定义血清阴性RA提供了规范化方法，但部分风湿病学家仍质疑其是否为一独立疾病实体，研究可能受阻。分类标准旨在为研究筛选同质群体，但即使采用这些标准，血清阴性RA仍未被广泛接受。开发血清阴性RA的增强型生物标志物将是最佳解决方案。在此缺位之际，推动风湿病学界就血清阴性RA达成共识的举措，或可缓解当前血清阴性RA患者面临的不足。