[译文]Dauden Tello_2021_西班牙_阿普米司特不良反应的多学科管理

Daudén Tello E, Alonso Suárez J, Beltrán Catalán E, Blasco Maldonado C, Herrero Manso MC, Jiménez Morales A, Marín-Jiménez I, Martín-Arranz MD, García-Merino A, Porta Etessam J, Rodríguez-Sagrado MA, Rosas Gómez de Salazar J, Trujillo Martín E, Salgado-Boquete L. Multidisciplinary Management of the Adverse Effects of Apremilast. Actas Dermosifiliogr (Engl Ed). 2021 Feb;112(2):134-141.

 

 

引言 

自2015年获得欧洲委员会批准以来，阿普斯特已用于治疗成人银屑病和银屑病关节炎(PsA) [1, 2, 3, 4, 5]。 该药物是一种口服磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂，具有较好的安全性，不良反应发生率较低；出现的不良反应主要是轻度或中度，且大多涉及消化道[1, 2]。 这些不良反应的发生率在治疗的前2个月较高，随后显著下降，特别是从使用第二年开始（表1）[5, 6]。 这些不良反应通常无需医疗干预或剂量调整即可缓解[7]。虽然在临床开发期间因不良反应而停止治疗的比例小于2%[1, 2]，但在临床实践中报告的阿普斯特停药率较高（表2）[8]。

 

表 1. 阿普米司特长期随访期间药物不良反应报告频率

NE: 未评估. 改编自Crowley[6]和Kavanaugh[5].

 

表2. 阿普斯特治疗银屑病的临床试验和临床实践中的药物不良反应报告频率和停药情况

缩写: CP, 临床实践; CT, 临床试验汇总分析. 改编自Ighani[8].

 

图1. 阿普米司特诱发头痛的处理流程

*: 作为这些治疗的替代方案，可以考虑将阿普米司特的初始剂量递增方案延长1-2周和/或降低剂量（30 毫克 / 天）。这种策略可能有助于降低治疗初期出现的头痛发生率。

 

为了评估用于管理银屑病和/或PsA患者中最常导致治疗中断的不良反应（腹泻、恶心和头痛）的策略，一个由风湿病学、皮肤病学、神经病学、胃肠病学、医院药房和护理领域的专家组成的多学科委员会，隶属于14家西班牙医院，对文献进行了广泛审查，特别关注了每个不良反应的一般病理生理学，从他们特定专业的角度出发。在考虑这些信息和个人经验后，制定了一系列共识建议。

 

头痛

药物性头痛是由中枢或外周神经系统中疼痛调节结构的激活所引发的神经学过程。偏头痛发作可通过作用于其病理生理学涉及的不同结构，或通过改变负责缓解偏头痛的抗伤害感受结构而引发。在偏头痛病理生理学的框架内，近年来，人们越来越认识到参与偏头痛疼痛及其他典型症状产生的神经肽的重要性。神经肽的释放会导致神经纤维敏感化（神经元过度兴奋），从而加剧中枢和外周的疼痛与炎症[9]。降钙素基因相关肽（CGRP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）及其各自的受体是新的偏头痛治疗方法的主要靶点之一[10]。

 

尽管PDE-4抑制剂引发头痛的机制尚未阐明，但这可能与诱发类似偏头痛症状的肽类释放有关。PACAP 和其他神经肽的参与可能是这些症状出现的原因，因此我们可能面临两种情况：1）偏头痛患者的疼痛在强度或频率上加剧；2）原本没有头痛的患者开始出现伴有敏感化的搏动性头痛（病理生理学与偏头痛相似）或不同类型的头痛。

 

阿普米司特治疗前有头痛病史的患者

对于有偏头痛病史的患者，可以选择在应用阿普米司特之前2周进行预防性治疗，因为后期对症给药可能导致症状缓解的延迟。褪黑素，剂量为3mg/晚，可能是预防治疗的一个好选择[11]，曲坦类药物可以作为偏头痛发作时的选择（图1, 表3）。舒马曲坦，剂量为25-100mg/天，适用于间歇性偏头痛的紧急治疗，无论有无先兆。如果患者对首剂有应答，且症状复发，在首剂2小时之后的24小时内给予第二剂（最大300mg/天）。舒马曲坦经常报告的不良反应包括总体不适（虚弱、疲劳、压力）和肌肉骨骼不适（沉重感、肌痛），这些通常是一过性的，强度为轻至中度。其他反应包括呼吸困难、血压升高、头晕、嗜睡和感觉异常。如果对舒马曲坦无应答，建议使用对乙酰氨基酚或NSAIDs治疗[12]。

 

 

另外，其他预防性疗法包括阿米替林或β受体阻滞剂，具体取决于患者的状况。阿米替林初始推荐剂量为10-25mg，睡前服用，根据患者的耐受性，每3-7天增加10-25mg（最大25-75mg/天）。镇痛效果通常在治疗2-4周后显现，最常见的不良反应包括：攻击性、嗜睡、头晕、头痛、视力模糊、心悸、心动过速、便秘、恶心、口干、增体重、鼻塞、多汗和直立性低血压[13]。在β受体阻滞剂中，普萘洛尔适用于偏头痛的预防性治疗，初始剂量为40mg，每天2或3次，根据患者的反应，每周间隔增加相同剂量，直至80-160mg/天（最大总量240mg/天）。应记住，普萘洛尔的使用可能导致疲劳、心动过缓、手脚冰冷、雷诺现象和睡眠障碍[14]。还应记住，β受体阻滞剂尤其是普萘洛尔，属于可能诱发或加重银屑病的一类药物。因此，在推荐使用前进行获益/风险比的仔细评估很重要。

 

阿普米司特治疗开始后出现头痛的患者

在阿普米司特给药后出现头痛的患者中，应考虑头痛类型的3个鉴别特征：1）搏动性成分；2）是否随活动及/或头部运动而加重；以及3）是否伴有畏光（图1）。这3个成分的存在对应于脑膜炎症表现的偏头痛类型。只有当头痛对患者生活质量有影响时，才需要治疗干预。在这种情况下，这类头痛的治疗基于NSAIDs，例如萘普生和布洛芬，或曲坦类药物（表3）。作为一般方案，萘普生的每日剂量范围从550mg到1.1g，推荐起始剂量为550mg，随后根据头痛强度每6-8小时服用275mg[15]。布洛芬的每日推荐用量为1.2-1.8g，分多次服用，且不超过2.4g/天的总量[16]。相反，如果头痛属于紧张型，建议使用对乙酰氨基酚或美索巴莫治疗，加用NSAID也是一个选项。建议每4-6小时服用500mg对乙酰氨基酚，或每8小时服用1克，且不超过3克/天的最大用量[17]。美索巴莫可用575mg（一粒胶囊）的剂量每天服用3或4次，持续一周，且不超过每天6粒胶囊的最大用量。在美索巴莫治疗期间或之后可能出现低血压反应[18]。

 

 

表3. 对阿普司特引发头痛、腹泻和恶心的管理

注: β受体阻滞剂可能诱发/加重银屑病

 

 

图2. 阿普米司特所致腹泻的处理流程

*: 作为这些治疗的替代方案，可以考虑将阿普米司特的起始剂量滴定周期延长1-2 周和/或降低每日用量(30mg/ 天)。这种对策可能有助于降低治疗早期观察到的腹泻率

 

图3. 阿普米司特所致恶心的处理流程

*: 作为这些治疗的替代方案，可以考虑将阿普米司特的初始剂量滴定周期延长1-2周和/或降低每日总量(30mg/天)。这种对策可能有助于降低治疗初期出现的恶心发生率。

 

腹泻

PDE-4i所致腹泻被认为具有分泌性特征[6]。抑制PDE-4导致细胞内cAMP增加可以通过激活肠上皮细胞顶膜上的氯离子通道和抑制NaCl吸收来触发肠道分泌[6,19]。PDE-4不同亚型与囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）相互作用，CFTR是一种涉及分泌和稳态的氯通道，其过度激活可能导致分泌性腹泻[20]。通过蛋白激酶A(PKA)，cAMP还通过激活肠上皮细胞中的不同膜蛋白（如K+和阴离子通道以及NaK2Cl转运体）来促进肠道分泌[19]。此外，有建议认为，阿普米司特引发腹泻症状的早期缓解（大约2周）可能是因为肠道中其他PDEs的上调，作为PDE-4受抑制的补偿机制[7]。

 

如同处理头痛所述，当认为有必要时，妥善处理胃肠道不良反应的最佳策略是采用一种被认为能有效针对潜在病理生理机制的治疗方法。预防性措施，如餐时服用阿普米司特、避免过量液体摄入或摄入咖啡因和甜味剂，可能减少或延迟阿普米司特引起的分泌性腹泻的发作[7]。尽管尚未被完全认可[21]，益生菌的使用有可能减轻与胃肠道不耐受相关的症状，从而改善患者的治疗依从性和降低停药率。另一方面，纤维补充剂和次水杨酸铋可以作为辅助疗法，以减少水分流失和排便次数（图2，表3）[22]。在任何情况下，建议遵循从简治疗方案而不对患者生活方式造成重大改变。

 

阿普米司特所致腹泻通常是自限性的，在启动治疗后数周内会自行缓解。如果认为需要药物干预，分泌性腹泻可以用消旋卡多曲（一种抗分泌剂），该药可治疗阿普米司特引起的腹泻（图2，表3）。消旋卡多曲通过抑制肠道脑啡肽酶发挥作用[23]，从而减少水分和电解质向肠腔的分泌[24]。每8小时给药100mg，最好在餐前服用，已被显示可以缩短腹泻症状持续时间，减少排便次数，并减少补液需求[25]。建议用此方案7天，直到达到每天2次排便。在接受消旋卡多曲治疗的患者中已报告中度的不良皮肤反应，以及头痛和过敏/血管神经性水肿[26]。治疗阿普米司特所致腹泻的其他药物选择包括洛哌丁胺和可待因。洛哌丁胺适用于急性腹泻的治疗，初始剂量为4mg（2片），继续在每次排便后服用1片，最多2天，每天4片。洛哌丁胺治疗后常报告有胃肠道不适（恶心和味觉异常）。如果在48小时内未观察到临床改善，或出现便秘、肠梗阻或腹部膨胀的症状，应停用洛哌丁胺[27]。可待因推荐方案是每6小时1片（21.4mg）；可增量至每次2片，最多持续2天，每天给药6片。可待因可能导致嗜睡，治疗期间应避免饮酒，因为这可能会增强对中枢神经系统的抑制作用[28]。

 

恶心

PDE-4i所致恶心似乎是由中枢和外周机制触发的[6,29]。这种不良反应与PDE-4i对不同细胞类型中表达的不同亚型（A、B、C、D）缺乏选择性有关[29,30]。特别是，D亚型PDE-4在延髓后区的神经元中表达，该区域是连接呕吐中心的化学受体触发区[3]。延髓后区神经元内cAMP水平的增加最终触发呕吐反应[30]。虽然阿普米司特被报道对PDE-4具有高度特异性，但它对这种酶的每个不同亚型都具有相似的效力[3,31,32 ]。对PDE-4亚型缺乏选择性可能解释了在体内模型中相较于其他PDE-4抑制剂，阿普米司特的胃肠道不良反应的治疗指数得到改善[3]。在这些非药物干预措施中，少食多餐以及餐间限制液体摄入可能有助于减少恶心感[7]。与腹泻的预防措施一样，建议根据患者的特点采取简单个性化的方法，而不限制其生活质量。昂丹司琼是一种强效且高度选择性的血清素5HT3拮抗剂，它在中枢和外周水平阻断呕吐反射。因此，它适用于控制手术后的恶心和呕吐，或由放疗或细胞毒性化疗所致恶心和呕吐[33]。鉴于其作为止吐药的高效性和良好的耐受性，昂丹司琼可以考虑作为阿普米司特治疗期间持续恶心的良好药物选择（图3，表3）。昂丹司琼可以口服或静脉给药，口服方案为在致吐治疗前1-2小时给予8毫克，然后每12小时给予8毫克，最多用5天。最常报告的不良反应是头痛、烧灼感（潮热）和便秘[33]。应记住，昂丹司琼目前在西班牙国家卫生系统中不予报销，因此其使用需要超说明书用药申请。或者，可以使用甲氧氯普胺。这是一种具有止吐特性的神经阻滞剂，用于预防和对症治疗恶心和呕吐[34]。推荐单次剂量为10毫克的甲氧氯普胺。这个剂量可以每天重复最多3次，每次给药间隔至少6小时（即使呕吐或拒绝服药），最多持续5天。在使用甲氧氯普胺治疗期间，特别是当使用高剂量时，可能会出现腹泻、乏力、嗜睡、锥体外系障碍、帕金森症、静坐不能、抑郁和低血压等不良反应[34]。

也应考虑恶心并非阿普米司特治疗的直接结果，而是上述神经不良反应的副作用。因此，建议对每个病例进行个别评估，并量身定制首先触发症状的不良反应的管理方案。甲氧氯普胺也适用于治疗急性偏头痛引起的恶心和呕吐，并且可以与口服镇痛药联合使用，以改善这些镇痛药的吸收[34]。

 

 

图4. 对患教和阿普米司特不良反应处理的总体推荐

 

总体推荐

针对以上内容的考虑得出一系列总体建议，以促进在临床实践中预防和管理阿普米司特可能引起的不良反应（图4，表4）。阿普米司特引起的不良反应应在多学科环境中进行管理。优化其管理无疑将给受这些不良反应影响的患者带来临床益处。

 

表4. 阿普米司特主要不良反应的预防和处理的关键点和总体推荐（图4）

• 阿普米司特治疗所引发的不良反应通常在治疗的前2至4周出现，而且它们一般是自限性的，会在治疗的初期阶段自行缓解。
• 如果需要药物治疗，并且腹泻、恶心或头痛在治疗后仍持续存在，对患者的生活质量产生负面影响，那么可以考虑将患者转诊至消化科或神经科。
• 将患者转诊至其他科室和/或停用阿普米司特的决定应根据个体情况做出，要考虑到与其他可用药物相比阿普米司特治疗的预期效果，以及各医疗中心在获得多学科诊疗或其他科室诊疗方面的延迟情况。
• 作为上述考虑的治疗方法的替代方案，将阿普米司特的初始剂量滴定周期延长1至2周和/或采用较低剂量（30mg/天），可能有助于减少治疗早期出现的不良反应。
• 为避免患者过早停药，建议在开始阿普米司特治疗前，向患者充分告知可能出现的不良反应（类型、预计持续时间及治疗方法）。
• 在开始治疗1个月后进行随访有助于将不良反应最小化并及时解决，从而提高患者对治疗的依从性。
• 一个合适的沟通系统（电话联系、护士随访、支持服务等）将有助于患者能随时联系到医疗专业人员，以解决有关可能出现的不良反应处理方面的疑问。
• 建议在患者停止治疗前，向其充分告知相关信息，并提供现有的预防及治疗方案。
• 不良反应的处理和患者教育都可以在多学科协作的背景下进行，由皮肤科、风湿科、护理部门以及医院药房之间相互协调开展工作。

 

参考文献(略; 可参见随函所附原文)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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