[译文]述评_当'滑膜炎'不是滑膜炎
骨关节炎的滑膜炎至少存在两种病理形式, 都与疼痛相关
Kim SY, Scanzello CR. When 'synovitis' is not synovitis. Osteoarthritis Cartilage. 2025 Jan;33(1):1-4. doi: 10.1016/j.joca.2024.09.005. Epub 2024 Sep 23. PMID: 39322007; PMCID: PMC12088827.
小结: 该述评探讨了骨关节炎（OA）中“滑膜炎”概念的复杂性。尽管OA通常被认为是非炎症性关节炎，但细胞和分子层面的炎症是其发病机制的重要组成部分。研究表明，滑膜在关节损伤和OA演变中起着重要作用，其结构和组成在OA演变过程中发生显著变化。然而，并非所有滑膜病理都是“活动性炎症”的表现。通过对122名晚期膝骨关节炎患者的滑膜组织活检分析，研究发现滑膜病理特征可分为滑膜组织炎症(synovial inflammation)和损伤(synovial tissue damage)两大类。炎症特征与超声检测到的滑膜炎相关，而损伤特征与疼痛更相关，尤其是在晚期疾病中。这些发现对OA治疗策略的开发具有重要意义，提示需要进一步研究滑膜炎症和损伤的机制，以及如何更好地在临床试验中使用影像学方法来评估这些病理特征。
尽管骨关节炎（Osteoarthritis, OA）在临床上仍被称为“非炎症性”关节炎，因为患者层面明显的炎症体征通常缺失或轻微，但细胞和分子层面的炎症已被广泛认为是OA发病机制的活跃组成部分[1]。 此外，有观点提出骨关节炎的进程在概念上类似于慢性创伤，即组织损伤持续刺激先天炎症通路，导致整个滑膜关节器官产生慢性重塑反应[1]。
这一认识使人们越来越关注滑膜在关节损伤和OA中的作用[1]。 在OA中，滑膜会发生显著的结构和成分变化，包括衬里增生、白细胞浸润、纤维化和新生血管形成的迹象。这些多样化的病理特征通常被统称为“滑膜炎”（synovitis）或滑膜炎症。在实践中，这导致了组织病理学评分的应用，该评分将滑膜病理的不同特征汇总为一个单一指标[2]。 然而，尚不清楚所有滑膜病理是否实际上都是“活动性炎症”的表现[3]。 在本期《Osteoarthritis and Cartilage》中，Philpott 等人的研究阐明了区分滑膜炎症特征与滑膜组织损伤特征的重要性，挑战了将OA中的“滑膜炎”视为单一结构的观念[4]。
众所周知，滑膜炎的影像学测量（滑膜组织增厚和积液）与膝OA的疼痛严重程度密切相关[5]。 然而，在先前的一项研究中，这些作者报告称，在早期膝OA中，疼痛与超声（US）定义的滑膜炎关联更强，而在疾病后期，这些关联则较弱或不存在[5]。
在当前的研究中，作者通过检验他们的假设——滑膜损伤的病理特征可能混淆晚期疾病中超声可检测的滑膜炎与疼痛之间的关系——来探究其原因[5]。 为此，他们首先对滑膜病理特征进行了详细分析，这些特征被归类为反映炎症或损伤。分析使用的组织活检样本来自122名因疼痛性晚期（Kellgren–Lawrence 3级或4级）膝OA接受手术的患者。应用主成分分析，他们随后验证了滑膜病理特征确实分为两大类，分别与滑膜炎症和损伤一致。具体而言，滑膜衬里厚度、滑膜下浸润、血管化和纤维蛋白沉积聚集在一起（炎症特征），而滑膜衬里糜烂、纤维化、血管病变和血管周围水肿（损伤特征）形成了第二类群。这些模式如图1所示。
图1. Philpott 等人描述的滑膜炎症与滑膜组织损伤的组织病理学特征示意图摘要[4]。
中间和右侧面板上的绿色对勾和红色叉号分别表示该组织病理学特征是否可通过超声检测到。
有趣的是，在这个横断面队列中，只有两名患者（1.6%）没有任何炎症或损伤迹象，这证实滑膜病理是本病的一个基本特征[4]。 这两名患者是否在整个关节中确实拥有完全正常的滑膜，或者由于仅在一个离散位置取样的局限性而遗漏了病理，尚不清楚，但后者似乎更有可能。
当将超声测量的滑膜炎与组织病理学测量进行比较时，作者发现滑膜炎症特征与较高的超声定义的滑膜炎发生率相关，而滑膜组织损伤特征则与较低的超声定义的滑膜炎发生率相关[4]。 此外，即使在调整了滑膜炎症因素后，更差的滑膜组织损伤组织病理学评分仍与通过膝骨关节炎结局评分（KOOS）测量的更严重疼痛相关[4]。这些发现表明，虽然滑膜炎症和损伤都与OA疼痛相关，但它们在时间表现上可能不同，在疾病晚期，组织损伤更可能成为疼痛的主要贡献者[4]。
这些发现引发了关于开发OA患者治疗方法的一系列重要问题[4]。 可以推测，滑膜组织的活动性炎症或损伤可能引发不同的疼痛机制。滑膜损伤是否在OA疼痛中起直接因果作用仍有待检验。然而，剖析这种机制异质性可以为在OA不同阶段（从早期到确立期和终末期）缓解疼痛和残疾提供更好的治疗策略[4]。
当前研究中观察到的炎症模式与损伤模式之间的负相关关系，以及疾病后期损伤迹象发生率的增加，表明滑膜关节损伤是活动性滑膜炎症的结果[4]。 如果属实，那么靶向滑膜炎症可能通过预防滑膜关节损伤来改变疾病进程。然而，某些损伤特征可能部分独立于炎症[4]。
虽然需要进一步研究来剖析这些病理模式的时间演变及其相互关系，但这可能具有挑战性，因为手术标本难以纵向获取[4]。 其他形式关节炎的临床研究实例已采用纵向活检来研究对治疗的组织病理学反应[8]；然而，由于OA进展缓慢，相关的动物模型在此情况下可能更有用。或者，改进的超声技术，也许结合机器学习算法，可能为更好地区分滑膜病理模式铺平道路，从而实现对患者的纵向研究[4]。无论如何，本研究的结果突显了滑膜变化在OA疾病病理生理学和临床表现中的复杂性和重要性，值得进一步研究[4]。
Philpott 等人的研究对该领域临床试验中影像学的应用也具有重要启示[4]。 研究结果强调了当前超声成像方法在识别活动性滑膜炎症迹象方面的效用，但也指出了其在识别滑膜组织损伤方面的局限性[4]。由于这两种模式似乎都与疼痛独立相关（尤其在疾病后期），临床研究中的超声应用需要改进[4]。许多最近发表的临床试验已将超声定义的滑膜炎纳入其纳入标准，用于患者分层，或作为衡量干预措施对滑膜炎影响的结局指标（示例见表一）[4]。然而，基于这些结果，超声可能会将具有临床相关滑膜损伤的患者误分类为“正常”[4]。
表一. 近期发表的纳入滑膜炎超声测量的随机临床试验
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研究名称
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超声应用方式
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结果
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OA阶段
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参考文献
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羟氯喹减轻手骨关节炎症状的有效性：一项随机试验
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亚组分层：94%参与者至少有一个关节灰阶滑膜炎阳性；59%能量多普勒阳性
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能量多普勒状态阳性或阴性的参与者之间治疗反应无显著差异
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全阶段
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Kingsbury et al. 2018[10]
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泼尼松龙10mg治疗6周在手骨关节炎患者（HOPE研究）中的结果：双盲随机安慰剂对照试验
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纳入标准：至少一个DIP/PIP关节能量多普勒信号阳性或超声滑膜增厚至少2级次要影像结局：超声滑膜增厚和PDS（第6周和14周）
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第6周滑膜增厚评分在泼尼松龙组低于安慰剂组
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全阶段
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Kroon et al. 2019[11]
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姜黄提取物治疗膝骨关节炎症状和积液-滑膜炎的有效性：一项随机试验
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纳入标准：超声定义的积液-滑膜炎（髌上区域）量中等共同主要结局：12周内MRI测量的积液-滑膜炎体积
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12周内积液-滑膜炎变化在组间无差异
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排除OARSI 3级
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Wang et al. 2020[12]
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秋水仙碱在减少骨关节炎手部疼痛方面不比安慰剂有效：一项随机安慰剂对照试验（COLAH）
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探索性结局：超声滑膜炎变化
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秋水仙碱组和安慰剂组在能量多普勒或灰阶滑膜炎方面无显著差异
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全阶段
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Davis et al. 2021[13]
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在当前这项针对晚期疾病的横断面研究中，高达30%的K-L 3-4期患者仅有滑膜损伤，约50%的患者存在合并病理[4]。 这些患者如果被纳入临床试验，仅凭超声评估将面临不完整或错误的分类[4]。在临床试验中常用的MRI定义的滑膜炎是否也存在同样的局限性尚不清楚，但很可能存在[4]。未来观察能否开发成分或分子成像技术来更好地区分正常和受损的滑膜将会很有趣[4]。然而，显然，需要对滑膜损伤的分子和影像学生物标志物进行强有力的研究，以解决这一不足[4]。
Philpott 等人的论文还引发了关于疾病病理生理学以及靶向滑膜病理以改变疾病进程的其他几个问题[4]。 目前，开发OA疾病修饰药物的努力集中在候选疗法预防或改善关节软骨损伤的能力上。作者提出，预防或改善滑膜损伤也可能是OA中一个重要的疾病修饰结局[4]。这是合理的，因为滑膜在维持关节健康方面起着重要作用——它为无摩擦运动合成润滑剂，为软骨细胞提供主要的营养途径，并形成一道保护屏障，在物理上隔离关节并限制对其他关节结构组织的炎症损伤[6,7]。
在OA中，润滑剂产生发生改变，滑膜成为炎性细胞因子和分解代谢酶的来源；观察到分子进出关节腔的运输被破坏，滑液白细胞计数高于正常水平[6,7]。 这些都是滑膜合成和屏障功能破坏的迹象。然而，由于倾向于将滑膜病理模式同质化，人们对炎症和损伤的病理特征与其对滑膜功能及关节健康的下游后果之间的具体关系知之甚少[4]。例如，衬里增生或糜烂是否会改变滑膜的合成能力？滑膜组织损伤和炎症的特征是否对关节内的生物转运过程产生不同影响？滑膜损伤对其他关节组织的健康有何后果？[4]
此外，在本研究中，近一半的队列在组织病理学上表现出中/重度炎症和损伤的迹象，相当一部分患者表现出单独的中/重度炎症或损伤迹象[4]。 这引出了另一个问题：当滑膜炎症和损伤共存时，它们在滑膜功能方面存在怎样的功能协同作用？[4] 这些重要问题仍有待解答，并且对发现恢复滑膜功能和改善关节整体健康的方法具有重要意义[4]。常用的临床前动物模型中是否存在类似的双模式也应进一步研究，以便更明确地回答这些问题[4]。最后，虽然存在几种针对活动性炎症的治疗干预措施，但滑膜组织损伤是否可预防或可逆仍有待观察[4]。尽管如此，本研究的发现应能促进探索靶向滑膜损伤以实现疾病修饰OA治疗的新途径[4]。
Philpott 等人的研究结果突显了OA中滑膜反应的复杂性，以及我们当前对“滑膜炎”理解和定义在此背景下的局限性[4]。 正如OA被认为是一种异质性疾病，多种病理驱动不同的结局一样，我们在本病中对滑膜病理的表征也应避免“一刀切”的方法[4]。在类风湿关节炎中，正在定义可能与治疗反应相关的滑膜特征的不同模式，在OA背景下我们也应如此[8]。 同样，狼疮性肾炎的病理分级模式包括对“活动性”和“慢性化”迹象的表征，这指导着治疗选择[9]： 这为思考本研究所描述的炎症和损伤模式提供了一个有用的背景[4]。
展望未来，我们希望这项研究能激励OA研究界在调查滑膜功能障碍的临床和病理生理学方面及其可视化时，考虑滑膜反应的复杂性，并分别审视损伤和炎症的各个方面[4]。 这样做将阐明滑膜的结构-功能关系，为治疗OA的新策略提供信息，并带来更好的临床试验设计，以确保该领域新疗法的成功转化[4]。
资金来源的作用
CRS 获得美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所 (R01-AR075737)、VA BLR&D 计划 (I01-BX004912) 和 VA RR&D 计划 (I21-RX003854, I50-RX004845, I01-RX003988) 的资助。
资助方在撰写手稿或决定提交手稿发表方面未发挥任何作用。
该述评介绍的OA滑膜炎病理研究的论文如下
Philpott HT, Birmingham TB, Carter MM, Cecchini MJ, Giffin JR, Vasarhelyi EM, MacDonald SJ, Lanting BA, Appleton CT; WOREO Knee Study Group. Association between synovial tissue damage and pain in late-stage knee osteoarthritis: A cross-sectional study. Osteoarthritis Cartilage. 2024 Nov;32(11):1503-1512. doi: 10.1016/j.joca.2024.06.015. Epub 2024 Jul 4. PMID: 38971554.
浙公网安备 33010602011771号