EULAR25_OP0004_ALTO研究

阿巴西普在RA发展风险个体中的应用：来自阿巴西普干预pre-RA长期结果（ALTO）研究的结果

关键词： 生物制剂DMARD、随机对照试验、自身抗体

原文链接 EULAR Abstract Archive

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背景：

针对处于RA发病风险中的个体，旨在延缓或预防RA发病的随机临床试验结果参差不齐。在APIPPRA研究中，我们报告称，阿巴西普治疗52周可降低进展为RA的比例，且这种效果在治疗结束后得以持续[1]。我们还记录了症状负担的减轻，以及通过超声检查定义的亚临床关节炎症的减少。然而，RA干预的长期效果尚不清楚。

目的：

在ALTO随访研究中，记录APIPPRA研究参与者的长期结果，以确定一年的阿巴西普治疗在随后几年内预防或延缓RA发病的程度。

方法：

APIPPRA是一项IIb期随机、双盲、安慰剂对照试验，共招募了213例抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）阳性、类风湿因子（RF）阳性或ACPA高滴度RF阴性的个体，这些个体存在炎症性关节痛，但无临床滑膜炎。同意参与的受试者被随机分配接受52周的每周一次皮下注射安慰剂（n=103）或125mg阿巴西普（n=110），并在停止治疗后继续随访52周[1]。所有被认为符合APIPPRA研究资格且随机分配并接受了研究药物且至少完成了一次研究访视的受试者，均被邀请参加ALTO随访研究。主要终点是从随机分组到出现以下情况的时间：≥3个关节的临床滑膜炎，或根据ACR/EULAR 2010标准诊断为RA，以先出现者为准，关节受累需伴有肿胀。为了记录APIPPRA结束到ALTO开始期间以及长期随访期间的结果，如果先出现，则将首次使用DMARD（不包括糖皮质激素）的时间也作为主要终点。此外，还根据APIPPRA基线访视时定义的血清自身抗体对主要终点进行了分层评估。次要终点包括多次疾病活动度评估。为了评估干预的安全性，记录了严重不良事件（SAE），并特别关注心血管、癌症和感染事件。

结果：

从2021年4月26日至2023年1月31日，213例APIPPRA参与者中有143例加入了ALTO，其中71例在APIPPRA研究中被随机分配到阿巴西普组，72例被分配到安慰剂组。平均年龄为48岁，78%为女性，60%为当前或既往吸烟者，这与APIPPRA基线人群特征相似。从随机分组到APIPPRA研究的中位随访时间为66个月（Q25-Q75：54-78）。在随访结束时，共发生了119例主要终点事件。在随机分组后第一年结束时，安慰剂组的关节炎累积Kaplan-Meier比例为29%，阿巴西普组为6%（差异为23%）。在第二年结束时，分别为40%和30%（差异为10%）；在第三年和第四年结束时，差异分别为4%和2%（图1A）。在2年内的限制性平均关节炎无病生存时间（定义为两条生存曲线下的面积）差异为3.3个月（95% CI 1.4-5.3；p=0.001），在3年内为4.4个月（95% CI 1.1-7.8；p=0.008），在4年内为5.0个月（95% CI 0.38-9.8；p=0.039），而在5年随访时差异不再持续（5.2个月，95% CI -1.0-11.4；p=0.102）。按基线IgG ACPA水平分层的主要终点事件时间分析显示，在随访2年后，安慰剂组的关节炎累积比例为49%，阿巴西普组为27%，在IgG ACPA水平≥340 IU/ml的受试者中；到4年时，安慰剂组和阿巴西普组分别为67%和59%。对于具有扩展血清型特征的受试者（即IgG ACPA、IgA ACPA、抗羧基化蛋白抗体、抗乙酰化蛋白抗体和RF阳性，称为“5种血清型”），在2年时安慰剂组和阿巴西普组的关节炎累积比例分别为53%和12%，到4年随访结束时分别为67%和47%。对于携带扩展血清型的受试者，安慰剂组和阿巴西普组之间的差异持续到6年（图1B），而对于<5种血清型的个体，事件率在大约18个月时趋于一致。在阿巴西普组随机分配的受试者中发生了5例SAE，安慰剂组发生了1例；均未被认为与研究药物相关。安慰剂组发生了7例特别关注的事件，阿巴西普组发生了5例，包括1例指甲真菌感染，被认为可能与阿巴西普相关。

 

图1. APIPPRA和ALTO研究期间意向治疗人群的Kaplan-Meier关节炎无病生存曲线（A），按基线自身抗体状态分层（B）。

 

 

 

 

 

 

结论：

一年的阿巴西普干预可将RA的进展延迟长达停药后3年。那些进展风险最高的人群具有高水平的血清IgG ACPA和成熟的自身抗体反应，似乎对T细胞共刺激调节特别敏感，且在这些人群中，更大比例实现了这种延迟。阿巴西普干预RA似乎是安全耐受的，在随访期间未出现新的安全性信号。

 

参考文献：

[1] Cope AP, Jasenecova M, Vasconcelos JC, Filer A, Raza K, Qureshi S, D’Agostino MA, McInnes IB, Isaacs JD, Pratt AG, Fisher BA, Buckley CD, Emery P, Ho P, Buch MH, Ciurtin C, van Schaardenburg D, Huizinga TJW, Toes R, Georgiou E, Kelly J, Murphy C, Prevost AT, on behalf of the APIPPRA Study Investigators. 阿巴西普在高风险类风湿关节炎个体中的应用：一项随机、多中心、安慰剂对照的IIb期干预试验。《柳叶刀》2024;403:838-849。

 

致谢： APIPPRA试验和ALTO随访研究是由Bristol Myers Squibb资助的研究者发起的研究（ISR），由英国的Guy’s和St Thomas’ NHS基金会NHS信托和伦敦国王学院以及荷兰的Leiden大学医学中心联合赞助。Bristol Myers Squibb在数据获取或分析中未发挥任何作用。

利益冲突披露： Andrew Cope与Bristol-Myers Squibb、Galapagos、Janssen、UCB、Abbvie、Nucleome Therapeutics、Galvani、Lilly等有利益关系；Marianna Jasenecova与Bristol Myers Squibb有利益关系；Joana Vasconcelos与Bristol Myers Squibb有利益关系；Andrew Filer、Karim Raza、Arthur Pratt、Christopher D Buckley、Pauline Ho、Maya Buch、Coziana Ciurtin、D. van Schaardenburg未声明任何利益关系；Sumera Qureshi、Maria Antonietta D’Agostino、Iain B. McInnes、Stefan Siebert、John Isaacs、Benjamin A. Fisher、Paul Emery、Kulveer Mankia与Bristol Myers Squibb有利益关系；Caroline Murphy、A. Toby Prevost与Bristol Myers Squibb有利益关系。

 

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APIPPRA试验的首篇正式论文

Cope AP, Jasenecova M, Vasconcelos JC, Filer A, Raza K, Qureshi S, D'Agostino MA, McInnes IB, Isaacs JD, Pratt AG, Fisher BA, Buckley CD, Emery P, Ho P, Buch MH, Ciurtin C, van Schaardenburg D, Huizinga T, Toes R, Georgiou E, Kelly J, Murphy C, Prevost AT; APIPPRA study investigators. Abatacept in individuals at high risk of rheumatoid arthritis (APIPPRA): a randomised, double-blind, multicentre, parallel, placebo-controlled, phase 2b clinical trial. Lancet. 2024 Mar 2;403(10429):838-849. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02649-1. Epub 2024 Feb 13. PMID: 38364839.

 

背景：血清中存在抗瓜氨酸化蛋白抗原抗体（ACPA）、类风湿因子且有炎性关节痛等症状的个体，发生类风湿关节炎的风险较高。在“阿巴西普用于类风湿关节炎临床前期的关节炎预防（APIPPRA）试验”中，我们旨在评估使用T细胞共刺激调节剂阿巴西普治疗高风险个体的可行性、疗效及可接受性。

方法：APIPPRA研究是一项随机、双盲、多中心、平行分组、安慰剂对照的2b期临床试验，在英国28家医院的早期关节炎门诊以及荷兰3家医院开展。招募年龄≥18岁、有RA发病风险（ACPA和类风湿因子阳性且有炎性关节痛）的参与者。排除标准包括既往有临床滑膜炎发作史，以及既往使用过糖皮质激素或改善病情抗风湿药。通过计算机生成的置换区组随机化方法（区组大小为2和4），按性别、吸烟情况和国家分层，将参与者以1:1的比例随机分配至阿巴西普125mg每周皮下注射组或安慰剂组，治疗12个月，之后随访12个月。设盲通过每3个月提供4套（外观和包装相同）预充式注射器实现，注射器带有阿巴西普或安慰剂的编码标签。主要终点是出现3个或更多关节的临床滑膜炎或符合美国风湿病学会及欧洲抗风湿病联盟2010年标准的类风湿关节炎的时间（以先出现者为准）。滑膜炎通过超声检查确认。随访于2021年1月13日完成。所有符合意向性治疗原则的参与者均纳入分析。该试验在EudraCT注册（注册号：2013 - 003413 - 18）。

结果：2014年12月22日至2019年1月14日期间，对280人进行了资格评估，213名参与者中，110人被随机分配至阿巴西普组，103人分配至安慰剂组。治疗期间，阿巴西普组110名参与者中有7人（6%）、安慰剂组103名参与者中有30人（29%）达到主要终点。24个月时，阿巴西普组110人中有27人（25%）进展为类风湿关节炎，安慰剂组103人中有38人（37%）。阿巴西普组12个月时无关节炎发生的估计比例为92.8%（标准误2.6），安慰剂组为69.2%（4.7）。24个月的Kaplan - Meier无关节炎生存曲线显示阿巴西普组更优（对数秩检验p = 0.044）。12个月时，两组受限平均生存时间差异为53天（95%置信区间28 - 78；p < 0.0001），24个月时为99天（95%置信区间38 - 161；p = 0.0016），均有利于阿巴西普组。治疗期间，与安慰剂相比，阿巴西普与疼痛评分、功能健康状况及生活质量测评的改善相关，且超声检查显示亚临床滑膜炎评分较低。然而，这些效果在24个月时未持续。阿巴西普组发生7起严重不良事件，安慰剂组发生11起，包括每组各1例被认为与治疗无关的死亡。

解读：在类风湿关节炎风险阶段进行治疗干预是可行的，安全性可接受。使用阿巴西普进行12个月的T细胞共刺激调节可减少进展为类风湿关节炎的情况，有证据表明治疗期后疗效仍持续，且无新的安全信号。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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