综述_TNFi相关皮肤副作用_part1
TNFi皮肤副作用的临床表现、病理生理和治疗
Clinical Signs, Pathophysiology and Management of Cutaneous Side Effects of Anti-Tumor Necrosis Factor Agents
Am J Clin Dermatol. 2017;18(6):771-787.
Siegfried Segaert [1], Caroline Hermans [2]
1. Department of Dermatology, Division of Dermato-Immunology, KU Leuven, University Hospital Sint-Rafaël, Kapucijnenvoer 33, 3000, Leuven, Belgium. Siegfried.Segaert@med.kuleuven.be.
2. Department of Dermatology, Division of Dermato-Immunology, KU Leuven, University Hospital Sint-Rafaël, Kapucijnenvoer 33, 3000, Leuven, Belgium.
译者：三生制药中央医学事务部
文摘
接受抗肿瘤坏死因子(TNF)药物治疗（英夫利昔单抗，依那西普，阿达木单抗，培塞利珠单抗和戈利木单抗）的患者中约四分之一会发生皮肤不良事件，通常在开始治疗后数月至数年内发生，其中较为多见的是皮肤干燥症、湿疹（多为银屑病样）、 银屑病、掌跖脓疱病、皮肤感染、脱发和皮肤癌。接受TNF抑制剂(TNFi)治疗的患者的典型皮损是橙红色的银屑病样湿疹，会影响皮肤皱褶处、生殖器、头皮或面部，对金黄色葡萄球菌的细菌超级感染非常敏感。当对应用TNFi的患者的皮损进行充分的皮肤病学治疗时，很少需要停用TNFi药物。吸烟、女性和克罗恩病常被观察研究视为TNFi诱发皮肤不良事件的危险因素。对其潜在的病理生理学知之甚少，但是表皮通透性屏障功能障碍，对细菌超级感染的敏感性增加，以及来源于T辅助细胞（Th）1（干扰素-γ）、Th17细胞（IL -17A和 IL-22）、浆细胞性树突状细胞（干扰素-α）和角质形成细胞（IL-36γ和IL-17C）似乎发挥了作用。在这篇综述中，我们描述了出现皮肤不良事件的TNFi应用患者的临床特征、危险因素、病理生理和皮肤不良事件的处理。此外，我们根据对TNFi治疗的大量炎性肠病患者的皮肤病学护理经验，尝试就如何预防和管理TNFi治疗患者的皮肤变化提供一些实用指导。
关键信息
● 接受治疗的大量患者出现皮肤病变，最常见的是皮肤干燥、(银屑病样)湿疹、银屑病、掌跖脓疱病、皮肤感染、脱发或皮肤癌。
● TNFi诱导的(银屑病样)湿疹经常被金黄色葡萄球菌超级感染，可以用局部抗生素/防腐剂和/或适当的全身性抗生素治疗。
● 只有在对TNFi引起的皮肤病变进行充分的皮肤病学治疗后，才很少需要停止TNFi治疗。
1. 前言
抗肿瘤坏死因子（TNF）生物制剂已使类风湿关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)和银屑病的治疗发生了变化。可溶性受体依那西普仅获批用于关节炎和银屑病，而功能更强大的TNF抗体（或抗体片段）英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培塞利珠单抗可用于IBD [1]。 最近，阿达木单抗还被批准用于治疗化脓性汗腺炎[61]。
与其它靶向治疗（例如肿瘤学中使用的表皮生长因子受体[EGFR]抑制剂）一样，干扰靶蛋白的生理功能可能会导致机制依赖性的类特异性（class-specific）副作用[2]。 由于TNF在肉芽肿的形成和维持中起着至关重要的生理作用，因此结核潜伏感染的发作被迅速确定为TNFi的靶标副作用(on-target side effect)[3]。 我们机构的胃肠病学家已经在2000年代初期用英夫利昔单抗治疗了许多克罗恩氏病患者，他们注意到许多患者都有明显的皮肤副作用[4]，并系统地开始将有皮肤问题的患者转诊给一位皮肤科医生（ SS）。 鲁汶大学医院消化科与皮肤病科的共同努力使我们对TNFi的皮肤副作用及其管理方法有了相当深入的了解[5, 6]。 鲁汶队列TNFi治疗的IBD患者的皮肤发现的相关原始数据已于1年前发表（包括患者人口统计学资料，TNFi剂量和统计结果）[6]。
在这篇文献综述中，我们描述了用TNFi药物治疗的患者可能存在的皮肤病学问题。 此外，基于我们自己在TNFi治疗的大量IBD患者中的皮肤病学护理经验，我们提出了一个实用的治疗方案[6]。
2. 临床发现
2.1 患病率
在我们机构的一组使用英夫利西单抗的917例IBD患者中，有29％出现皮肤不良事件[6]。 其中大多数是新发的皮肤病，只有少数是已有皮肤病的加重[8]。 在我们的队列中，启用TNFi治疗距皮肤病变出现的中位时间为1.9年[6]，这与其它研究报告相一致，他们报的分别是6个月[23]、7个月[8]、11个月[19, 21]、10-30个月[18]、13个月[20]、18.5个月[58]以及34 - 43个月[10]。 然而，皮肤反应诸如湿疹和银屑病，可能最早在TNFi药物启动1周后发生[8]。 然而，症状的长时间延迟出现也就解释了(我们)并不总能做出用药与症状的因果关联性判断。 在其它队列研究中，在关节炎和IBD中使用不同的TNFi也有类似的皮肤不良反应，报告率超过20％（表1）[7-12]。 接受英夫利昔单抗治疗的IBD患儿中有48％表现为皮肤损害[13]。 两项样本量相当小的研究（分别为50例和30例）甚至报告说，应用阿达木单抗或英夫利昔单抗时，不少于60％的IBD患者出现皮肤反应[14, 15]。 银屑病患者也可能受到皮肤副作用的影响（尤其是掌跖脓疱病、雨滴状银屑病或银屑病样皮炎）[16, 17]。 在银屑病患者中，这些副作用可能经常被误解为现有银屑病的发作或对TNF拮抗剂无反应。 就在最近，在使用TNFi药物治疗的19.5％化脓性汗腺炎患者中也描述了银屑病样皮肤反应[59]。
多项IBD队列研究仅将银屑病视为一种不良事件，发生率在1.7%至10.4%之间[18-22]。 英国风湿病学协会生物制剂患者注册登记数据库的报告显示，有0.3%的TNFi治疗RA患者出现新发银屑病[23]。 最后，一项仅关注湿疹的前瞻性研究在接受英夫利昔单抗治疗IBD或风湿性疾病队列中记录到皮炎发生率为16.3％[24]。
2.2 风险因素
在英夫利昔单抗治疗的鲁汶IBD患者队列中，皮肤不良事件与性别、IBD类型（克罗恩病与溃疡性结肠炎）、英夫利昔单抗谷水平、英夫利昔单抗累积剂量或英夫利昔单抗对IBD的疗效之间无相关性[ 6]。 此外，除掌跖脓疱病外，余皮肤病变与吸烟无关联（表2）[6]。 皮损患者的抗核抗体（ANAs）更常为阳性[6]。 在法国一组TNFi治疗IBD患者中，皮肤病学并发症与开始使用TNFi药物时年龄偏低以及克罗恩病有关[10]。发生皮肤病变的TNFi治疗小儿IBD患者的粪便钙卫蛋白水平明显降低[13]。 Tillack等人确定吸烟（现在或过去）、体质指数增加和IBD病程较短，而非ANAs，可作为TNFi诱导银屑病的预测因子[9]。 在Pugliese等人的研究中，吸烟也是TNFi诱导银屑病的危险因素，而同时使用硫嘌呤可降低该风险[19]。 在Guerra等人的研究中，吸烟、女性和克罗恩病与TNFi诱导银屑病有关 [21]，而Darrigade等人报道IBD患者（相较于风湿性疾病或银屑病患者）和女性患者出现更严重的银屑病样皮疹[58]。 与Cleynen等人报告相似，Protic等人没有发现英夫利昔单抗谷水平或抗药物抗体与英夫利昔单抗相关银屑病之间的相关性[22]。 然而，Huang等人描述了发生皮肤不良事件的患者的英夫利昔单抗谷水平较高但统计学意义不显著[12]。 英夫利昔单抗谷水平低与输注反应有关[12]。 就TNFi而言，与阿达木单抗和英夫利昔单抗相比，依那西普诱发银屑病[23]或皮肤副作用[25]的有较低发生率的趋势。同样，Freling等人证明较高剂量的TNFi药物与较高皮肤感染发生风险有相关性[10]。
2.3 皮损分类
我们试图对TNFi相关皮肤症状进行分类，以更好地理解和管理它们。 根据它们在TNFi治疗的鲁汶IBD患者队列中的患病率，我们确定了以下类别（表3）[6]：干燥症(在有皮肤症状患者中的占比为41.9%，以干燥症为主要症状者占10.6%) ，湿疹(23.5%)，银屑病样皮炎(30.6%)，银屑病(3.8%)，掌跖脓疱病(5.3%)，感染(12.5%)，皮肤癌/脱发等(11%)。
2.3.1 干燥症
长时间（数月至数年）应用TNFi药物的患者可能会抱怨皮肤干燥（图1），尤其是那些由于特应性背景、年龄较大或在冬季使用而容易发生干燥症的患者。在我们观察到有皮肤症状的患者中，有41.9%为皮肤干燥，其中10.6%的患者以皮肤干燥为主要症状[6]。 在其他患者中，干燥症伴有湿疹或银屑病性湿疹[6]，表明皮肤干燥是湿疹发展的重要诱因。
2.3.2 湿疹
在我们的英夫利昔单抗治疗IBD队列中，湿疹或皮炎在出现皮肤症状患者的比例为23.5%[6]。 湿疹的特征是不确定的瘙痒性斑疹、丘疹或鳞状病变（图2）。 细菌超级感染是湿疹或银屑病样湿疹的共同特征[6, 8]（另见下文）。 Flendrie等人在一些TNFi治疗RA患者中记录了与慢性静脉功能不全相关的静脉淤滞性皮炎 [7]。 此外，我们也观察到TNFi治疗患者中加重的静脉淤滞性皮炎或接触性皮炎（个人未发表数据）。 Esmailzadeh等人报道，用英夫利昔单抗治疗的关节炎和IBD患者中有16.3％患有湿疹，并且还发现特应性疾病既往史是湿疹发生的预测因素[24]。 这表明水化皮肤和避免皮肤干燥的总体措施是重要的，特别是对于接受TNFi治疗的特应性疾病患者。
2.3.3 银屑病样湿疹
在英夫利昔单抗治疗IBD的鲁汶队列中，银屑病样湿疹或银屑病样皮炎是最常见的皮肤症状（30.6%）[6]。 它具有湿疹的特征（边界不清、发痒、斑疹、丘疹或鳞状病变），但此外，它还具有特征性的橙红色，使人联想到银屑病（图3）。 组织学检查显示为湿疹，之所以命名为银屑病样皮炎：看起来像银屑病但不是银屑病的皮炎或湿疹。银屑病样皮炎通常会影响皮肤皱褶区域（耳廓、腋窝、生殖器、乳房下），但也可在面部、头皮（脂溢性皮炎或脂溢性皮疹样）、躯干和四肢看到[6]。 指甲病变很少见（3.3％），而且这些病变不是银屑病。 相比之下，细菌超级感染通常会留下渗出或结痂的病灶[6]。 在这些患者中，皮肤病变对细菌超级感染的敏感性是一个惊人的临床特征，在文献中经常被低估或遗漏。 我们这个队列记录的在皮肤病变患者中的占比为18%[6]； 但是，这并不是一个低估的估计，因为并不是每位转诊给我们的患者都系统地检查细菌拭子（个人未发表数据）。
在文献中，TNFi引起的红色鳞状皮肤病变被认为是自相矛盾的银屑病(paradoxical psoriasis)。 然而，根据我们的经验，这些患者中的大多数患有类似银屑病的湿疹而非银屑病。 其它研究也发现湿疹在TNFi的炎症性皮肤反应中占优势[7, 11, 14, 24]。 将银屑病样皮炎与银屑病区分开来可能具有挑战性，但是，尽管缺乏清晰分界和典型的银白色鳞片，频繁的细菌超级感染以及对局部糖皮质激素的快速反应[26]有助于将其与真正的银屑病区分开来，这两点在银屑病患者中绝对罕见。 如果仍有疑问，可以进行组织病理学检查[6]。
更令人困惑的是，一些患者同时显示组织学确诊的银屑病样皮炎和银屑病的病灶[13]。 用TNFi治疗的银屑病患者可能表现为银屑病和银屑病样皮炎并存（图4）。 有时可以看到雨滴状甚至脓疱型银屑病。
总之，在TNFi治疗患者中，湿疹（经典湿疹和银屑病样皮炎）发生率很高（在英夫利昔单抗治疗IBD的鲁汶队列中，皮肤不良事件患者中占比为56%，或在所有治疗患者中占比15.6%）[6]。
2.3.4 银屑病
与经常观察到的银屑病样皮炎（30.6%）相反，在我们的出现TNFi相关皮肤病变的IBD患者中，银屑病很少见（3.8％）[6]。 斑块状银屑病不仅像银屑病样皮炎一样具有橙红色或深红色，而且还表现出病灶边界清晰和银白色鳞片（图5）。 没有超级感染，可能伴有或不伴有瘙痒。 银屑病比(银屑病样)湿疹对局部治疗更具抵抗。 在某些患者中，同时存在银屑病斑块和银屑病样皮炎[6, 13]。还可看到雨滴状和脓疱型银屑病。
2.3.5 掌跖脓疱病
掌跖脓疱病的特征是在手掌和脚掌上（特别是非负重区域）反复出现无菌性脓疱，并逐渐演变成红斑状斑块（图6）。 这是最早描述的TNFi引起的皮肤不良事件之一[57]，占鲁汶队列中皮肤病变患者的5.3％[6]。 散发性掌跖脓疱病（即非TNFi诱导的病例）与女性和吸烟高度相关，尽管属于银屑病范畴，但如今，掌跖脓疱病被认为是在临床和遗传学方面与银屑病均不同的实体[ 27]。 TNFi诱发的掌跖脓疱病也与吸烟有关联，但关联程度较小[6]。掌跖脓疱病可以伴发其他部位的银屑病，如慢性斑块型、雨滴状或脓疱型[16]，以及银屑病样湿疹即TNFi治疗患者最常见的皮肤病[6]。
2.3.6 皮肤感染
在西班牙风湿病生物制剂患者注册登记数据库中，感染是迄今为止最常见的TNFi药物皮肤副作用，尤其是细菌、带状疱疹和真菌感染[25]。 在我们的患者队列中，皮肤感染占发生皮肤不良事件患者的12.5％[6]。 特别是细菌感染（毛囊炎、脓疱疮、疖和蜂窝组织炎）并不少见（图7）[6]。 其它队列研究报告，在出现皮损的TNFi治疗病患者中，多达一半以上的患者发生皮肤感染，即21.2％[9]、37.1％[8]、45.8％[7]、48.1％[ 11]和57.1％[10]。 Freling等描述的皮肤感染占比最高（在出现皮肤不良事件的患者中占比为57.1%），其中细菌感染占60％（主要是毛囊炎、疖、鼻腔感染、丹毒），真菌感染占25％[ (主要是马拉色菌病和皮肤真菌) (图8) ]，其中13％是病毒（主要是人乳头瘤病毒[HPV]，水痘带状疱疹病毒[VZV；图9]和单纯疱疹病毒[HSV]感染）[10]。 考虑到TNF在防御细胞内微生物中的作用，应始终牢记由非结核分枝杆菌（图10）或真菌（图11）引起的机会性感染[3]。
图7. 细菌性皮肤感染。 (a) 由金黄色葡萄球菌引起的细菌性毛囊炎，伴有腋窝银屑病样湿疹和(b) 鼻翼脓疱病，又是金黄色葡萄球菌所致。
图8. 真菌皮肤感染。 该患者的生殖器区域病变可能会被误认为是皮肤褶皱区域银屑病样湿疹，但皮损的活动性边界又令人想到股癣的诊断，这在显微镜和真菌培养中得到了证实。
图9. 病毒性皮肤感染：水痘复发。 这位应用英夫利昔单抗的炎性肠病患者表现为全身性水疱疹，伴发“玫瑰花瓣上的露珠”、发热和全身不适。 该患者在儿童时期就已发过水痘，且水痘带状疱疹病毒免疫球蛋白G抗体检测呈阳性。
图10. 机会感染（分枝杆菌）。 这位英夫利昔单抗治疗的炎症性肠病患者右拇指出现渗出性和植物样病变，并且结节在接下来的几个月中缓慢扩散到他的前臂和上臂。该患者有一个水族馆，活检标本培养鉴定为海鱼分枝杆菌阳性。 因此，做出了鱼缸肉芽肿的诊断。
图11. 机会性感染（真菌）。 这位养鸽人用阿达木单抗治疗类风湿关节炎，他的上唇出现伤口并演变为溃疡性结节。 组织培养鉴定为新型隐球菌感染。
2.3.7 皮肤癌
紫外线B(UVB)诱导角质形成细胞表达TNF，导致DNA损伤的细胞凋亡，是抵御光致癌作用的保护机制之一[28]。 因此，TNF受抑可能会增加皮肤癌发生风险。 一些[25, 29]但不是全部[30]研究表明，接受TNFi治疗的非黑色素瘤皮肤癌或黑色素瘤的风险中等程度增加[31]。 与风湿病患者相比，IBD患者可能由于先前或同时接触硫嘌呤而承担更高的风险[32]。 由于长期的阳光照射和光疗，这种风险也可能存在于银屑病患者[33]。 因此，谨慎的措施是，在患者接受TNFi治疗时不要进行光疗，并用衣服或防晒霜保护自己免受紫外线伤害。 此外，一些黑色素瘤患者在启用TNFi之后经历了爆发性转移[34]，这表明对于有恶性黑色素瘤病史的患者，应谨慎使用TTNFi，或尽可能避免使用TNFi。
2.3.8 脱发
用TNFis治疗的患者中可以看到两种类型的脱发,继发于银屑病[9, 36]或银屑病样皮炎的脱发, 另一种是斑秃[6, 35]。
根据我们的经验，头皮的高度炎症性（通常是超级感染）银屑病样皮炎伴脱发并不常见。 尽管已经报道了残留疤痕[9，36]，但是它通常对基础皮肤炎症的治疗反应良好。
相反，斑秃也会在未见皮肤炎症的情况下发生。TNFi治疗患者可能会遇到斑片状的斑秃，还有全秃和普秃（图12）[6，8，35]。 新发生脱发斑以及既有斑秃恶化都已有报道[6，8，35]。 在我们的机构中，917例IBD患者中有5例（0.6％）因使用英夫利昔单抗而发展为斑秃[6]。 在其中一例患者观察到同时发生的指甲改变（粗甲面）[6]。 在这种情况下，可以在考虑使用TNFi时询问患者的斑秃个人病史或家族史，以便向患者传达可能的风险。
图12. 普秃。这位接受阿达木单抗治疗的患有炎性肠病的年轻人首先发展为广泛的银屑病样皮炎（左图），随后发展为普秃（右图），不仅失去了头皮毛发，而且还失去了体毛、眉毛和睫毛。
2.3.9 其它
在TNFi治疗患者中注射部位反应和输注反应并不少见，而相关讨论已有发表[37, 38]。 尽管有很多TNFi治疗患者检测出抗核抗体（ANAs），但皮肤狼疮还是非常罕见的（在我们机构的皮肤反应患者中占比为0.75％[6]）。 扁平苔藓、血管炎和肉芽肿反应如环状肉芽肿也很少见[37，54]。
在鲁汶队列中，3％的皮肤反应患者出现痤疮，酒糟鼻发生频率更低[6]。 而Baumgart等人报道，阿达木单抗治疗的IBD患者中有18％患有痤疮样皮炎（占皮肤反应的29％）[14]。 一例克罗恩病患者在用TNFi治疗时发生化脓性汗腺炎，在换用维多珠单抗(vedolizumab, [注: 2014年美国FDA批准该药治疗TNFi难治性溃疡性结肠炎])后其皮肤病变完全缓解，这可能是TNFi药物的反常反应（paradoxical reaction；个人未公开数据）。
Marzano等人最近将皮肤褶皱的无菌性脓疱病确定为TNFi药物的皮肤不良事件[55，56]。 每1000例TNFi治疗的风湿病患者中约有1人发生皮肤淋巴瘤[25]。 此外，我们的两例TNFi治疗的银屑病患者发生了皮肤T细胞淋巴瘤（个人未发表数据）。
正如Flendrie等观察到的 [7]，我们注意到依那西普治疗的RA患者慢性静脉溃疡的伤口愈合受到损害。 在因外科手术而停用依那西普的4周内，溃疡迅速愈合，但在依那西普重启后迅速复发（个人未发表数据）。 在TNFi治疗的RA患者中，溃疡占皮肤不良事件的12％[7]，这表明对于患有慢性静脉功能不全的患者，应谨慎使用TNFi，因为它们对静脉溃疡和淤滞性皮炎易感[7]。
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